Leucemia linfatica cronica, valutazione ad interim della malattia minima residua pu˛ aiutare a personalizzare il trattamento

Lo stato della malattia minima residua (MRD) pu˛ essere utile come misura di stratificazione del rischio in pazienti con leucemia linfatica cronica trattati con il regime chemioimmunoterapico standard costituito da fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR). ╚ quanto emerge dai risultati di uno studio prospettico pubblicato sulla rivista Leukemia.

Lo stato della malattia minima residua (MRD) può essere utile come misura di stratificazione del rischio in pazienti con leucemia linfatica cronica trattati con il regime chemioimmunoterapico standard costituito da fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR). È quanto emerge dai risultati di uno studio prospettico pubblicato sulla rivista Leukemia.

Sulla base dei risultati di questo studio e utilizzando la misurazione ad interim della MRD (dopo i primi tre cicli di FCR), i ricercatori, guidati da Philip A. Thompson, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston, hanno proposto di classificare i pazienti in tre gruppi che potrebbero beneficiare di strategie diverse di trattamento.

Il primo gruppo è costituito da pazienti che nel loro studio, dopo tre cicli di FCR, avevano una MRD inferiore allo 0,01% e hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) favorevole nonostante la maggior parte abbia fatto più di sei cicli di FCR. Secondo i ricercatori, questo gruppo "potrebbe potenzialmente interrompere il trattamento dopo tre cicli ed essere poi sottoposto alla sola osservazione".

Il secondo gruppo è costituito dai pazienti che avevano una MRD ad interim compresa tra lo 0,01% e l'1%. Questi pazienti hanno mostrato una PFS favorevole e un'alta probabilità di avere una MRD non rilevabile alla fine della terapia. Questo gruppo, secondo Thompson, potrebbe completare altri tre cicli di FCR ed essere poi sottoposto a una nuova valutazione della MRD.

Il terzo gruppo è quello di pazienti con MRD > 1% dopo i primi tre cicli di FCR. Questi pazienti hanno mostrato una PFS sfavorevole e una bassa probabilità di avere una MRD non rilevabile alla fine della terapia. Secondo i ricercatori è improbabile che questo gruppo di pazienti tragga beneficio dalla chemioimmunoterapia.

In quest’ultimo gruppo, scrivono Thompson e i colleghi, "ulteriori cicli di FCR potrebbero essere di scarso beneficio e potenzialmente dannosi; invece, questi pazienti potrebbero beneficiare di una transizione verso una terapia di salvataggio con nuovi agenti mirati".

I pazienti che raggiungono una MRD non rilevabile dopo la chemioimmunoterapia hanno una PFS e una sopravvivenza globale (OS) più lunghe, spiegano Thompson e i colleghi nell’introduzione del lavoro. Al fine di valutare l'associazione tra i fattori prognostici pretrattamento e la risposta, i ricercatori hanno effettuato uno studio per valutare il valore prognostico della MRD misurata a metà della chemioimmunoterapia.

Nel lavoro sono stati coinvolti 289 pazienti con leucemia linfatica cronica trattati con il regime FCR come terapia di prima linea. L’MRD è stata misurata nel midollo osseo mediante la citometria di flusso dopo tre cicli di FCR e alla fine della terapia. Il tempo mediano di follow-up è stato di 57 mesi.

La percentuale di risposta complessiva è risultata del 96% e il 64% dei partecipanti ha ottenuto una risposta completa.
Dopo il terzo ciclo, il 18% dei pazienti aveva una MRD non rilevabile, il 40,5% una MRD compresa fra lo 0,01% e l'1% e il 41,5% una MRD superiore all'1%. Alla fine della terapia, quasi la metà (il 48%) dei pazienti presentava una MRD non rilevabile.

Una MRD non rilevabile alla fine della terapia è risultata associata in modo significativo a una PFS più lunga; nei pazienti con MTD non rilevabile alla fine della terapia, infatti, la PFS mediana non è ancora stata raggiunta, mentre è risultata di 38 mesi nel gruppo che non ha raggiunto questo traguardo (P <0,001).
Inoltre, una MRD ≤ 1% dopo i primi tre cicli di FCR è risultata predittiva della probabilità di raggiungere una MRD non rilevabile alla fine della terapia. Infatti, i pazienti che hanno raggiunto una non rilevabililità della MRD alla fine della terapia sono stati il 64%nel gruppo che aveva una MRD ≤ 1% dopo tre cicli di FCR contro solo il 9% nel gruppo con MRD > 1% dopo tre cicli di FCR (P <0,001). I pazienti con MRD ≤ 1% hanno mostrato anche una PFS mediana significativamente più lunga: 73 mesi contro 41 mesi nei pazienti con MRD > 1% (P < 0,001).

Dopo una mediana di 48 mesi dalla fine della terapia l’MRD è tornata ad essere rilevabile nel sangue in 38 degli 85 pazienti valutabili che avevano raggiunto la non rilevabilità della MRD alla fine della terapia. Nessun'altra caratteristica pretrattamento è risultata significativamente associata al tempo di ricomparsa della MRD tra i pazienti che avevano raggiunto la non rilevabilità della MRD alla fine della terapia.
"Poiché la non rilevabilità della MRD oggi è raggiungibile con nuove strategie terapeutiche di combinazione, riteniamo che essa avrà una crescente rilevanza come endpoint terapeutico per l’ampia popolazione di pazienti con leucemia linfatica cronica, in particolare se l'intento è quello di fornire un trattamento di durata limitata nel tempo" scrivono i ricercatori.

"L'implementazione di nuovi metodi per rilevare la MRD con maggiore sensibilità, come il sequenziamento high-throughput, potrebbe migliorare ulteriormente l'accuratezza predittiva della valutazione della MRD e perfezionarne l'uso come strumento per orientare le decisioni terapeutiche" cpncludono Thompson e i colleghi.

P.A. Thompson, et al. Serial minimal residual disease (MRD) monitoring during first-line FCR treatment for CLL may direct individualized therapeutic strategies. Leukemia 2018; doi:10.1038/s41375-018-0132-y.
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