Leucemia linfatica cronica, venetoclax attivo nei pazienti progrediti dopo ibrutinib

L'inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2 venetoclax ha mostrato di avere un'attività clinica duratura e un profilo di tollerabilità favorevole in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria, nei quali la malattia è progredita durante o dopo la sospensione della terapia con ibrutinib. Questo il risultato di un'analisi ad interim di uno studio multicentrico di fase II, pubblicata di recente su The Lancet Oncology.

L'inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2 venetoclax ha mostrato di avere un'attività clinica duratura e un profilo di tollerabilità favorevole in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria, nei quali la malattia è progredita durante o dopo la sospensione della terapia con ibrutinib. Questo il risultato di un’analisi ad interim di uno studio multicentrico di fase II, pubblicata di recente su The Lancet Oncology.

I risultati finali del trial, che diranno quanto la risposta a venetoclax di questi pazienti è duratura, saranno disponibili nel 2019, riferiscono i ricercatori.

L’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib ha trasformato il trattamento della leucemia linfatica cronica. Tuttavia, i pazienti che si dimostrano refrattari o recidivano dopo la terapia con questo farmaco hanno una prognosi infausta.

“Una volta che si sospende ibrutinib, gli outcome sono sfavorevoli e questi pazienti hanno poche opzioni a disposizione. Perciò, trovare nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria trattati in precedenza con ibrutinib rappresenta un bisogno non soddisfatto primario nella gestione di questi casi, specie alla luce dell’impiego crescente di questo farmaco nella pratica clinica” scrivono in un editoriale di commento Francesca Mauro e Robin Foà, dell’Università “La Sapienza” di Roma.
Venetoclax è un inibitore selettivo, biodisponibile per via orale di BCL-2 dimostratosi attivo in pazienti già trattati in precedenza con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria.
Nello studio da poco pubblicato, gli autori, guidati da Jeffrey A. Jones, della Ohio State University di Columbus, hanno valutato l'attività e la sicurezza di venetoclax nei pazienti con leucemia linfatica cronica refrattari o ricaduti durante o dopo la terapia con ibrutinib.

“Per quanto ne sappiamo, questo studio di fase II è il primo studio prospettico in cui si è valutato un trattamento per i pazienti progrediti durante o dopo il trattamento con ibrutinib” scrivono Jones e i colleghi.

“Questi pazienti hanno poche opzioni efficaci a disposizione e i nostri dati supportano l'impiego della monoterapia con venetoclax in questa popolazione” aggiungono i ricercatori.
Di recente è stato pubblicato su Blood un altro studio di fase II nel quale venetoclax si è dimostrato attivo anche nei pazienti progrediti dopo idelalisib, un inibitore tirosin chinasico che agisce come ibrutinib sul pathway del B-cell receptor (BCR).

Nello studio di Lancet Oncology, un trial non randomizzato, in aperto, Jones e i colleghi hanno arruolato pazienti di almeno 18 anni con una diagnosi documentata di leucemia linfatica cronica e un performance status ECOG non superiore a 2, tutti con malattia risultata refrattaria o recidivata dopo un precedente trattamento con un inibitore del BCR.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a screening per escludere la presenza di trasformazione di Richter e i casi confermati dalla biopsia sono stati esclusi. I pazienti idonei sono stati trattati con venetoclax, partendo con 20 mg al giorno e aumentando gradualmente la dose per 5 settimane fino ad arrivare a 400 mg al giorno.

L'endpoint primario era la risposta complessiva (ORR), definita come la percentuale di pazienti che mostravano una risposta completa o parziale, valutata dello sperimentatore sulla base dei criteri IWCLL. Tutti i pazienti che trattati con almeno una dose di venetoclax sono stati inclusi nelle analisi di attività e sicurezza.

Tra il settembre 2014 e il novembre 2016, gli autori hanno arruolato presso 15 centri degli Stati Uniti 127 pazienti già trattati in precedenza con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria. Di questi, 91 erano stati trattati con ibrutinib come ultimo inibitore del BCR prima dell'arruolamento: 43 sono stati arruolati nella coorte principale e 48 in una coorte di espansione arruolata successivamente, dopo un emendamento del protocollo.

Al momento dell'analisi, il follow-up mediano era di 14 mesi (IQR 8-18) per tutti i 91 pazienti, 19 mesi (9-27) per la coorte principale e 12 mesi (8-15) per la coorte di espansione.
L’ORR è risultata elevata: 59 pazienti su 91 (il 65%; IC al 95% 53-74) hanno risposto al trattamento, di cui 30 (il 70%; IC al 95% 54-83) nella coorte principale e 29 (il 60%; IC al 95% 43-72) in quella arruolata in un secondo tempo.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 24,7 mesi (IC al 95% 19,2-NR) e la PFS stimata a 12 mesi del 75% (IC al 95% 64-83), mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta (IC al 95% 27,8-NR) e l’OS stimata a 12 mesi è risultata del 91% (IC al 95% 83–95).

Come endpoint esplorativo, gli autori hanno anche valutato la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD) nel sangue periferico, risultata del 26% (24 pazienti su 91, compresi cinque MRD-negativi anche nel midollo osseo). In questi pazienti la PFS mediana non è ancora stata raggiunta.

Inoltre, riferiscono Jones e i colleghi, si sono osservate risposte a venetoclax anche nei pazienti che al basale presentavano mutazioni di resistenza a ibrutinib (mutazioni di BTK e PLCG2, presenti nell’81% dei partecipanti testati) e si è visto che la frequenza allelica di tali mutazioni è diminuita nel tempo proseguendo la terapia. Il 71% de pazienti con mutazioni di resistenza note a ibrutinib (12 su 17) hanno risposto al farmaco.

Questa scoperta è importante perché suggerisce che venetoclax ha il potenziale per eradicare i cloni resistenti a ibrutinib, un dato mai riscontrato prima all’interno di uno studio prospettico e che rappresenta un importante progresso nella gestione dei pazienti con leucemia linfatica cronica resistenti all’inibitore del BCR.

“I risultati di questo studio evidenziano la capacità di venetoclax, attraverso l’inibizione di BCL-2, di superare non solo gli effetti negativi di una mutazione di TP53, ma anche la resistenza a ibrutinib dovuta alla comparsa di mutazioni” osservano i due editorialisti.

Nessuna sorpresa sul fronte della sicurezza. In questo trial, il profilo di tollerabilità e sicurezza di venetoclax è apparso accettabile e in linea con quello emerso in altri studi sul farmaco in monoterapia.

I più comuni eventi avversi di grado 3 o 4 manifestatisi durante il trattamento sono stati neutropenia (51%), trombocitopenia (29%), anemia (29%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (19%) e diminuzione della conta linfocitaria (15%).

Durante lo studio ci sono stati 17 decessi (19%), di cui sette causati dalla progressione della malattia, ma nessuno ritenuto correlato al trattamento con venetoclax.
In conclusione, scrivono i ricercatori, quest’analisi ad interim mostra che il trattamento con venetoclax si è associato a un’alta percentuale di risposta in pazienti progrediti dopo il trattamento con ibrutinib, anche in quelli con mutazioni di resistenza a questo inibitore, molte dei quali già pesantemente pretrattati e e portatori di aberrazioni genetiche ad alto rischio.

L’ulteriore follow-up contribuirà a definire meglio la durata della risposta a venetoclax nei pazienti progrediti dopo il trattamento con ibrutinib.
Tuttavia, aggiungono Mauro e Foà, “dal momento che studi randomizzati attualmente in corso stanno valutando combinazioni contenenti venetoclax come terapia di prima linea, la prossima questione da affrontare sarà come trattare i pazienti che progrediscono dopo la terapia iniziale con questo farmaco”.

Alessandra Terzaghi
J.A. Jones, et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017; http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30909-9