Leucemia linfatica cronica, venetoclax attivo nei pazienti progrediti dopo idealalisib

L'inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2 venetoclax ha mostrato una promettente attività clinica, con un'alta percentuale di risposta obiettiva (ORR), in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria (LLC) trattati in precedenza con idelalisib, in uno studio a singolo braccio di fase II pubblicato di recente su Blood

L’inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2 venetoclax ha mostrato una promettente attività clinica, con un’alta percentuale di risposta obiettiva (ORR), in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria (LLC) trattati in precedenza con idelalisib, in uno studio a singolo braccio di fase II pubblicato di recente su Blood.

"La monoterapia con venetoclax si è dimostrata attiva e ben tollerata in pazienti con leucemia linfatica cronica in progressione dopo un trattamento con idelalisib, compreso anche un numero significativo di pazienti trattati in precedenza con ibrutinib" scrivono gli autori, guidati da Steven Coutre, dello Stanford Cancer Center di Palo Alto. "Questi risultati del primo studio prospettico effettuato su questa popolazione ad alto rischio forniscono la prova che venetoclax dovrebbe essere considerato un'opzione di trattamento per tali pazienti".

Nell’introduzione, Coutre e i colleghi spiegano che l'efficacia delle terapie per i pazienti risultati refrattari o recidivati dopo il trattamento con inibitori del pathway del recettore delle cellule B è attualmente sconosciuta. Venetoclax è un inibitore di BCL-2 che si è dimostrato attivo nei pazienti con leucemia linfatica cronica, compresi quelli altamente pretrattati o portatori della delezione 17p.

In questo studio, i ricercatori hanno valutato venetoclax in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria trattati in precedenza con ibrutinib o idelalisib. I risultati pubblicati si riferiscono ai 36 pazienti trattati come ultimo farmaco con idelalisib.

Tutti i partecipanti sono stati trattati con venetoclax iniziando con 20 mg al giorno ed effettuando un aumento graduale del dosaggio fino a 400 mg al giorno.
Gli endpoint principali erano l’ORR e la sicurezza.

L’ORR è risultata del 67%, con 24 pazienti su 36 rispondenti al trattamento, di cui due hanno raggiunto la remissione completa e uno la remissione completa con recupero incompleto del midollo osseo, mentre 21 pazienti (il 58%) hanno ottenuto una risposta parziale. Il tempo mediano di raggiungimento della prima risposta è stato di 2,5 mesi.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana non è stata ancora raggiunta e la PFS a 12 mesi stimata è del 79%.

Gli eventi avversi di grado 3/4 sono stati per la maggior parte ematologici, tra cui neutropenia (50%), trombocitopenia (25%) e anemia (17%). Nessun paziente ha sviluppato una neutropenia febbrile e non ci sono stati decessi attribuiti ad eventi avversi.

"Il profilo di sicurezza di venetoclax dopo il trattamento con idelalisib è risultato coerente con quello osservato negli studi precedenti su venetoclax in monoterapia nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria e con quello osservato nei pazienti trattati con venetoclax dopo ibrutinib" scrivono i ricercatori.

Nella discussione, Coutre e i colleghi spiegano che i pazienti hanno seguito l’aumento del dosaggio in cinque step (un paziente è stato trattato con venetoclax secondo una schedula compressa di 3 settimane) e implementando misure profilattiche basate sul rischio del paziente e su uno stretto monitoraggio non sono stati osservati casi di sindrome da lisi tumorale, nonostante molti di questi pazienti avessero una leucemia linfatica cronica che progrediva rapidamente dopo la sospensione di idelalisib.

Sulla base di ciò, per i pazienti che iniziano venetoclax dopo aver mostrato segni di progressione nonostante il trattamento con idelalisib i ricercatori raccomandano di seguire da vicino le linee guida specificate nella scheda tecnica del farmaco, per mitigare il rischio di sindrome da lisi tumorale.

S. Coutre, et al. Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia who progressed during or after idelalisib therapy. Blood 2018 :blood-2017-06-788133; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-06-788133
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