Leucemia linfoblastica acuta a cellule B: CAR-T sequenziali, anti CD19 e CD22, migliorano la remissione a lungo termine

La somministrazione in sequenza della terapia CAR T che ha come bersaglio gli antigeni CD19 e CD22 ha permesso di ottenere elevate percentuali di remissione completa (CR) e di migliorare la sopravvivenza a lungo termine di pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-ALL) recidivata/refrattaria dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Questo dicono i risultati di uno studio presentato in occasione dell'European Society for Blood and Marrow Transplantation Annual Meeting del 2019.

La somministrazione in sequenza della terapia CAR T che ha come bersaglio gli antigeni CD19 e CD22 ha permesso di ottenere elevate percentuali di remissione completa (CR) e di migliorare la sopravvivenza a lungo termine di pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-ALL) recidivata/refrattaria dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Questo dicono i risultati di uno studio presentato in occasione dell’European Society for Blood and Marrow Transplantation Annual Meeting del 2019.

Già dopo 30 giorni dalla prima infusione di cellule CAR T, 27 pazienti (84,4%) hanno ottenuto la remissione completa (CR), ma tutti i pazienti avevano una malattia minima residua (MRD) negativa. Inoltre, risposte parziali sono state osservate in 4 (12,5%) casi con malattia extramidollare (EMD).

“Il trattamento sequenziale con cellule CAR T anti-CD19 e anti-CD22 ha migliorato in maniera significativa l’outcome clinico dei pazienti: dopo un follow-up mediano di 10 mesi, la percentuale di sopravvivenza globale era dell’87,5% e quella libera da eventi (EFS) del 58,3%” ha affermato il coordinatore principale dello studio, Shuangyou Liu, durante la presentazione fatta durante il meeting.

La terapia CAR T anti-CD19 è particolarmente efficace nei pazienti con B-ALL recidivata/refrattaria; comunque, una terapia CAR T a singolo bersaglio non è in grado di ottenere una remissione a lungo termine, ha spiegato Liu.

Le procedure dello studio
Liu e gli sperimentatori del Beijing Boren Hospital, Cina, hanno valutato se una terapia sequenziale con cellule CAR T anti-CD19 e anti-CD22 fosse in grado di migliorare le percentuali di remissione completa in pazienti con B-ALL recidivata/refrattaria dopo un HSCT. Nello studio sono stati arruolati 32 pazienti con B-ALL ed espressione sia di CD19 che di CD22 sulle cellule blastiche, che avevano una recidiva di malattia dopo un HSCT allogenico. I pazienti non avevano alcuna o una minima graft-versus-host disease (GVHD).

Le cellule T dei pazienti sono state raccolte e modificate mediante l’intervento di un vettore lentivirale in grado di codificare il CAR (Chimeric Antigen Receptor) composto da CD3ζ e da 4-1BB. Le cellule CAR T anti-CD19 sono state umanizzate o murinizzate per i pazienti rispettivamente pretrattati con cellule CAR T anti-CD19 umanizzate o murinizzate, mentre cellule CAR T anti-CD22 umanizzate sono state utilizzate per tutti i pazienti trapiantati.

I pazienti sono stati sottoposti a terapia linfodepletiva con fludarabina con o senza ciclofosfamide prima di ciascuna infusione. Il trattamento è stato valutato dopo 30 giorni e quindi ogni 1 - 2 mesi. La MRD è stata valutata con la citometria di flusso e la PCR (polymerase chain reaction) quantitativa ha permesso di valutare la fusione genica; infine, la EMD è stata valutata mediante PET-CT, CT o MRI.

Le caratteristiche della popolazione valutata
L’età mediana dei pazienti era di 22 anni (range 2,3-55). Una recidiva a livello del midollo osseo è stata osservata in 21 (65,6%) pazienti; 4 (12,5%) pazienti avevano una EMD e 7 (21,9%) sia una EMD che un interessamento midollare. 5 pazienti avevano anche alterazioni cromosomiali (15,6%): fusione genica MLL-AF4+ (n = 2), fusione genica E2A-PBX1 e TEL-AML1 (n = 3) e BCR-ABL-1 (n = 5, 3 dei quali con mutazione T3151). Diciotto (56,2%) pazienti hanno accettato di eseguire una terapia immediata di salvataggio se necessario.

Il fallimento della chemioterapia, di un’infusione dei linfociti da donatore, della terapia con interferone e con una terapia CAR T anti-CD19 è stato riportato in 18 pazienti.

Tutti i 32 pazienti sono stati trattati in maniera sequenziale con terapia a base di cellule CAR T anti-CD19 e anti-CD22 a un intervallo di tempo di 1,5 - 6 mesi tra una CAR T e l’altra. L’81,2% dei pazienti (n = 26) ha ricevuto prima un’infusione di cellule CAR T anti-CD19 a una dose mediana di 1,3 x 105 cellule/kg (range 0,4-9,2 x 105 cellule/kg) e il 18,8% dei pazienti (n = 6) un’infusione di cellule CAR T anti-CD22 a una dose mediana di 1,9 x 105 cellule/kg (range 0,55-6,6 x 105 cellule/kg). 24 (75%) pazienti hanno ricevuto entrambe le terapie con CAR T-cell.

I risultati eclatanti dello studio
“Nei pazienti con recidiva di B-ALL dopo il HSCT allogenico, un’unica infusione di cellule CAR T anti-CD19 o anti-CD22 ha permesso di ottenere un’alta percentuale di CR,” ha sottolineato Liu.

Come già detto in precedenza, la percentuale di CR era pari all’84,4% e la percentuale di PR era del 12,5% dopo 30 giorni dalla prima terapia con le cellule CAR T. Un paziente (3,1%) è deceduto in seguito alla comparsa di una grave sindrome da rilascio di citochine (CRS) e a una GVHD acuta a livello epatico. Una CRS è stata osservata in 28 (87,5%) pazienti, 24 dei quelli avevano una forma di grado 1/2 e 4 casi una forma di grado 3/4. Una GVHD è stata evidenziata in 8 (25%) pazienti: 5 casi con coinvolgimento cutaneo e orale, 2 caso con una grave GVHD acuta epatica e uno con una GVHD cronica estesa.

Prima della somministrazione della seconda terapia CAR T, 21 pazienti avevano ottenuto una CR con la prima infusione di cellule CAR T; in 18 di questi pazienti non è stata più riscontrata una MRD mentre 3 pazienti sono diventati positivi per MDR prima della seconda infusione. Due dei 3 pazienti con una PR dopo la prima terapia con le cellule CAR T e che sono stati sottoposti a una seconda infusione hanno migliorato il proprio outcome (CR) mentre uno ha mantenuto la risposta (PR) alla valutazione seguita dopo 30 giorni. Tutti i pazienti che hanno ricevuto la seconda infusione non hanno mostrato alcuna CRS o una CRS di grado minimo, nè alcun episodio di GVHD.

La sopravvivenza era migliorata nei 24 pazienti che hanno ricevuto sia la terapia CAR T anti-CD19 che quella anti-CD22: dopo un follow-up mediano di 10 mesi (range 4,5-15 mesi), 21 (87,5%) pazienti erano ancora vivi. Al momento non è stata ancora calcolata la OS mediana; comunque, il 75% aveva una OS di 13 mesi. Inoltre, la percentuale di EFS era del 58,3% e la EFS mediana di 12,5 mesi.

Al momento del follow-up, 7 pazienti avevano una recidiva di malattia, 3 dei quali sono deceduti per progressione di malattia. 14 pazienti hanno mantenuto una EFS MRD-negativa. Un paziente è deceduto a causa della comparsa di una GVHD cronica estesa, un paziente ha interrotto lo studio e un altro paziente ha mostrato un grave danno di tipo neurologico. I rimanenti 4 pazienti stanno aspettando la seconda infusione di cellule CAR T.

Liu ha ricordato infine di monitorare con attenzione l’eventuale comparsa di un GVHD indotto dalla terapia con cellule CAR T, e che l’effetto della terapia sequenziale con le cellule CAR T non è efficace nei pazienti EMD multipla.


Bibliografia
Liu S, Deng B, Lin Y, et al. Sequential CD19- and CD22-CART cell therapies for relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: 10-month median follow-up. Presented at: 2019 European Society for Blood and Marrow Transplantation Annual Meeting; March 24 to 27, 2019; Frankfurt, Germany. Abstract GS2-4.