L'immunoterapia cellulare anti-CD19 CTL019, costituita da linfociti T modificati geneticamente in modo da esprimere un recettore chimerico (CAR) capace di riconoscere l’antigene tumorale CD19, ha permesso di ottenere una risposta completa del 92% - definita “impressionante” dagli sperimentatori - in uno studio su pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria in uno studio presentato di recente al meeting annuale dell’American Society of Hematology, a San Francisco.

"Ciò che ora abbiamo e che prima non avevamo è un follow-up più lungo, per moti bambini superiore all’anno. Stiamo vedendo che è possibile tenere sotto controllo più a lungo la malattia senza dover fare ulteriori trattamenti, soprattutto senza dover fare il trapianto di midollo osseo" ha detto l'autore principale dello studio Stephan Grupp, del Children's Hospital di Philadelphia, in un’intervista.

La durata mediana del follow-up è stata di 6 mesi e il follow-up più lungo è stato di 31 mesi.

CTL019 è una’immunoterapia cellulare costituita da cellule T autologhe ingegnerizzate attraverso la trasduzione di un lentivirus in modo da esprimere un CAR diretto specificamente contro l’antigene CD19. Una volta infusa nel paziente, CTL019 continua ad andare incontro a una robusta espansione vivo, che in alcuni pazienti può persistere per più di 2 anni.

Nel luglio scorso, ha ricevuto dall’Fda la designazione di terapia fortemente innovativa (breakthrough therapy) per le sue potenzialità come trattamento per bambini e adulti con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria.

Al congresso dell’ASH, Grupp ha presentato i risultati aggiornati dello studio di fase I pubblicato sul New England Journal of Medicine nell’ottobre scorso. I dati aggiornati si riferiscono a 39 pazienti con leucemia linfoblastica acuta CD19-positiva, sottoposti al trattamento con CTL019 (con una mediana 3,6x106 cellule/kg nel’arco di 1-3 giorni). Una settimana prima del trattamento con l’immunoterapia, l’87% dei pazienti è stato sottoposto alla chemioterapia mirata alla deplezione dei linfociti. Il giorno prima della infusione di CTL019, cinque pazienti non presentavano malattia minima residua (MRD).

Tra i pazienti che hanno raggiunto una risposta completa (36), l’85% non mostrava alcuna MRD misurata mediante la citometria a flusso. La sopravvivenza libera da eventi (EFS) è stata del 70% e la sopravvivenza globale è stata del 75%. Alla visita di controllo dei 6 mesi, il 76% dei pazienti stava continuando a rispondere alla terapia.

Dopo 12 mesi non si sono viste ricadute. Tre pazienti sono stati successivamente sottoposti al trapianto di cellule staminali, ma “non si tratta di un ponte verso il trapianto” ha precisato Grupp.

Nei pazienti con un carico di malattia elevato, cioè con una percentuale di blasti > 50%, la risposta complessiva (ORR) è stata dell’82%, mentre in quelli con una percentuale di blasti > 5% è stata dell’88%. Nei pazienti con bassi livelli di malattia l’ORR è stata del 100%.

La citometria a flusso effettuata durante lo studio ha rivelato che le cellule CTL019 persistono nel tempo e in un’ulteriore analisi si sono trovate cellule CTL019 nel liquido cerebrospinale del 90% dei pazienti; inoltre, in due pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale si è ottenuta una risposta completa.

"La persistenza delle cellule è uno dei punti chiave dello studio.. Una volta somministrate, queste cellule attecchiscono per molti mesi in molti pazienti" ha detto Grupp. "Circa due terzi di essi le mantengono per almeno 6 mesi, il che è essenziale per il mantenimento della remissione in questi pazienti"

Delle 10 ricadute osservate, la metà si è verificata dopo una perdita di espressione del CD19. Il 40% dei pazienti ricaduti e diventati CD19-negativi dopo aver raggiunto una risposta completa erano anche risultati refrattari a un trattamento precedente con blinatumomab.

"Se si va in remissione, la probabilità di rimanervi dopo 6 mesi è del 76%; una percentuale abbastanza buona” ha detto Grupp. "Alcuni di questi pazienti ricorrono perché le loro cellule leucemiche imparano a

nascondere il bersaglio, per cui le cellule T ingegnerizzate non riescono più a riconoscere quelle leucemiche. In questa situazione, le cellule T ingegnerizzate non funzionano" ha spiegato il ricercatore.

Tutti i pazienti arruolati nello studio hanno manifestato una sindrome da rilascio di citochine (CRS), nel momento di massima espansione delle cellule T ingegnerizzate. Nel 37% dei pazienti, la complicanza è stata rapidamente risolta utilizzando l’inibitore dell’IL-6 tocilizumab, attualmente approvato per il trattamento dell’artrite reumatoide.

L'incidenza della sindrome grave è risultata correlata con il carico della malattia, a suggerire che questo effetto avverso potrebbe essere previsto e prevenuto in modo efficace. In generale, i pazienti con un carico di malattia elevato prima del trattamento con CTL019 sono risultati quelli con una probabilità significativamente maggiore di andare incontro alla sindrome (P < 0,002).

"È possibile controllare la sindrome da rilascio di citochine con tocilizumab, che colpisce l’IL-6" ha spiegato Grupp. Tuttavia, ha segnalato il ricercatore, “nei pazienti che mostrano una proliferazione delle cellule T sufficiente da richiedere questo farmaco, si ha anche una probabilità del 100% di ottenere una risposta clinica. Credo che se si cercasse di controllare le cellule T dando gli steroidi, si limiterebbe anche l’efficacia".

Altri effetti collaterali osservati durante lo studio sono stati aplasia delle cellule B, sindromi da attivazione dei macrofagi e neurotossicità.

S.A, Grupp, et al. T cells engineered with a chimeric antigen receptor (CAR) targeting CD19 (CTL019) have long term persistence and induce durable remissions in children with relapsed, refractory ALL. ASH 2014; abstract 380.

leggi