Leucemia linfoblastica acuta, blinatumomab allunga la vita nei pazienti recidivati o refrattari

Il trattamento con l'anticorpo bispecifico anti-CD19 blinatumomab ha portato a un prolungamento della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia standard in pazienti con leucemia linfoblastica acuta a precursori delle cellule B cromosoma Philadelphia-negativa (Ph-), recidivata o refrattaria, nello studio multicentrico di fase III TOWER, pubblicato da poco sul New England Journal of Medicine.

Il trattamento con l’anticorpo bispecifico anti-CD19 blinatumomab ha portato a un prolungamento della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia standard in pazienti con leucemia linfoblastica acuta a precursori delle cellule B cromosoma Philadelphia-negativa (Ph-), recidivata o refrattaria, nello studio multicentrico di fase III TOWER, pubblicato da poco sul New England Journal of Medicine.

L’OS mediana è stata di 7,7 mesi nel gruppo trattato con blinatumomab contro 4 mesi in quello sottoposto alla chemioterapia standard
Nel dicembre 2014, la Food and Drug Administration (Fda) aveva concesso a blinatumomab l'approvazione accelerata sulla base di dati di fase II che avevano mostrano una forte attività del farmaco contro la leucemia linfoblastica acuta. Lo studio TOWER è lo studio di conferma richiesto dall’agenzia Usa come condizione per l'approvazione accelerata.

"Storicamente, i pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria hanno una prognosi infausta, con una sopravvivenza globale di appena 4 mesi quando sottoposti alla chemioterapia standard" ha affermato l'autore senior dello studio Max S. Topp, MD, dell’Università di Wuerzburg, in Germania. "In questo studio di confronto testa-a-testa, blinatumomab ha quasi raddoppiato la sopravvivenza globale mediana, offrendo a questi pazienti ad alto rischio un'alternativa assai necessaria alla chemioterapia che sia innovativa ed efficace".

“Speriamo in futuro di poter utilizzare questo nuovo agente in prima line,a al fine di migliorare le percentuali di cura e ridurre la necessità, la durata e le complicanze della chemioterapia, che oggi viene effettuata per 3 anni” ha detto il primo firmatario del lavoro, Hagop M. Kantarjian, dell’MD Anderson Cancer Center della University of Texas, di Houston.
Nello studio TOWER, randomizzato e in aperto, Topp, Kantarjian e i colleghi hanno arruolato 405 pazienti e ne hanno assegnati 271 al trattamento con blinatumomab e 134 alla chemioterapia, scelta dallo sperimentatore fra quattro regimi standard.

L'età media dei pazienti era di 37 anni in entrambi i bracci e anche altre caratteristiche basali erano ben bilanciate, comprese la percentuale di blasti nel midollo osseo (80% contro 79%), quella di coloro che avevano fatto una precedente terapia di salvataggio (56% contro 52%) e quella dei pazienti che avevano fatto un trapianto allogenico di cellule staminali (35% contro 34%).

Blinatumomab è stato somministrato in cicli di 6 settimane, con 4 settimane di somministrazione (infusione continua di 9 mcg/die nella settimana 1 del ciclo 1, poi 28 mg/d) e 2 settimane di riposo. Inoltre, i partecipanti sono stati trattati con desametasone prima di blinatumomab per prevenire la sindrome da rilascio di citochine. Se dopo due cicli di induzione si raggiungeva la remissione, i pazienti erano autorizzati a ricevere il trattamento fino alla ricaduta.

L’OS era l'endpoint primario di efficacia, mentre la remissione completa e l’insieme di remissione completa e remissione completa con recupero ematologico parziale o incompleto erano endpoint secondari.

Il follow-up mediano è stato di 11,7 mesi nel braccio blinatumomab e 11,8 in quello trattato con la chemioterapia.
Il trattamento con blinatumomab ha ridotto il rischio di decesso del 29% rispetto alla chemioterapia standard (HR 0,71; IC al 95% 0,55-0,93; P = 0,012) e il vantaggio di OS associato all’anticorpo si è osservato in tutti i sottogruppi di pazienti, indipendentemente dall'età e dall’aver fatto o meno una precedente terapia di salvataggio o un allotrapianto.

Inoltre, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una remissione completa entro 12 settimane dall’inizio del trattamento è risultata significativamente superiore nel gruppo trattato con l’anticorpo rispetto a quello trattato con la chemioterapia standard (34% contro il 16%; P < 0,001), così come quella dei pazienti che hanno raggiunto una remissione completa piena o con recupero ematologico parziale o incompleto (44% contro 25%; P < 0,001). In quest’ultimo gruppo, i pazienti che hanno raggiunto uno stato di malattia minima residua negativa sono stati il 76% fra quelli trattati con blinatumomab contro il 48% fra quelli sottoposti alla terapia standard.

La durata mediana della remissione con recupero ematologico pieno, parziale o incompleto è stata di 7,3 mesi (IC al 95% 5,8-9,9) nel braccio blinatumomab contro 4,6 mesi (IC al 95% 1,8-19) in quello trattato con la chemioterapia.

Anche la percentuale di sopravvivenza libera da eventi (EFS) stimata a 6 mesi è risultata superiore fra i pazienti assegnati al trattamento con l’anticorpo rispetto a quelli sottoposti alla chemioterapia (30,7% contro 12,5%; HR, 0,55; IC al 95% 0,43-0,71).

Sul fronte della sicurezza, la maggior parte dei pazienti in ciascun gruppo (il 99% in entrambi) ha manifestato effetti collaterali e l’incidenza degli eventi avversi gravi è stata del 62% nel gruppo trattato con blinatumomab e 45% nel gruppo trattato con la chemioterapia.

Eventi avversi fatali– tra cui sepsi, shock settico, insufficienza multiorgano, insufficienza respiratoria e batteriemia - si sono verificati nel 19% dei pazienti del gruppo blinatumomab e nel 17% del gruppo sottoposto alla chemioterapia, mentre eventi avversi fatali correlati al trattamento si sono verificati rispettivamente nel 3% e 7% dei pazienti.
Questo studio ha dato risultati simili a un altro studio in cui si è confrontato inotuzumab con la chemioterapia, osservano gli autori nella discussione. Infatti, l’OS mediana è stata di 7,7 mesi nei gruppi sperimentali in entrambi i trial e di 4 mesi nello studio TOWER e 6,7 nello studio su inotuzumab con la chemioterapia.

Tuttavia, Kantarjian e i colleghi scrivono che la popolazione del loro studio aveva una malattia più aggressiva, il che ha influito sulla risposta. Inoltre, lo studio su inotuzumab ha incluso anche pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph+.
Secondo i ricercatori, queste differenze, tra le altre, suggeriscono che i pazienti dello studio TOWER erano a maggior rischio di mortalità o complicanze rispetto a quelli dello studio su inotuzumab, per cui i due trial non devono essere confrontati.

Kantarjian ha descritto i due agenti come "complementari", ma diversi.
"Blinatumomab è un anticorpo bispecifico che ha come bersaglio l’antigene CD19; funziona consentendo alle cellule T CD3+ di riconoscere ed eliminare le cellule leucemiche CD19+, mentre inotuzumab è un anticorpo monoclonale anti-CD22 legato a caliceamicina, una tossina che uccide tutte le cellule" ha spiegato l’autore.

"Dato che questi pazienti erano stati esposti in precedenza a trattamenti mielosoppressivi e immunosoppressivi, l'attività di un’immunoterapia come blinatumomab, che dipende dal funzionamento delle cellule T per essere attiva, ci incoraggia riguardo al fatto che le risposte potrebbero essere ulteriormente migliorate e prolungate con ulteriori strategie di attivazione immunitaria" concludono Kantarjian e i colleghi nel loro articolo.

Alessandra Terzaghi
Kantarjian H, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2017;376(9):836-847. doi:10.1056/NEJMoa1609783.
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