Leucemia linfoblastica acuta, blinatumomab attivo nei pazienti Ph+

L'anticorpo bispecifico blinatumomab utilizzato come agente singolo ha mostrato di possedere attivitą anti-leucemica in pazienti con leucemia linfoblastica acuta a precursori delle cellule B cromosoma Philadelphia-positiva (Ph+) ricaduta o refrattaria agli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) in uno studio multicentrico di fase II, a singolo braccio, appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

L’anticorpo bispecifico blinatumomab utilizzato come agente singolo ha mostrato di possedere attività anti-leucemica in pazienti con leucemia linfoblastica acuta a precursori delle cellule B cromosoma Philadelphia-positiva (Ph+) ricaduta o refrattaria agli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) in uno studio multicentrico di fase II, a singolo braccio, appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

"Questi dati dimostrano l'efficacia di blinatumomab in monoterapia nella leucemia linfoblastica acuta Ph+ ricaduta o refrattaria" scrivono Giovanni Martinelli, dell’Ospedale Universitario S. Orsola di Bologna, e gli altri autori. I risultati suggeriscono che questo agente ha "un possibile ruolo futuro nella leucemia linfoblastica acuta Ph-like e all’interno di terapie combinate con TKI per questo setting di malattia".
Nell’introduzione, Martinelli e i colleghi spiegano che i pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph+ hanno una prognosi sfavorevole. L'aggiunta di TKI alla terapia ha migliorato i risultati, tuttavia, la possibilità di una ricaduta rappresenta ancora una preoccupazione significativa e impegnativa per medici e pazienti. In un precedente studio di fase II, blinatumomab ha mostrato di possedere un'attività anti-leucemica negli adulti con malattia cromosoma Philadelphia-negativa (Ph-). Nel lavoro appena pubblicato, i ricercatori hanno voluto valutare la sua efficacia nei pazienti con malattia Ph+.
Lo studio ha coinvolto 45 pazienti trattati con blinatumomab somministrato mediante infusione endovenosa continua in cicli di 28 giorni. Tutti i pazienti erano ricaduti o erano risultati refrattari ad almeno un TKI di seconda o ultima generazione o erano risultati intolleranti a un TKI di seconda o ultima generazione e intolleranti o refrattari a imatinib. L'endpoint primario era la remissione completa o la remissione completa con recupero ematologico parziale (CR/CRh) durante i primi due cicli di trattamento.
L'84% dei pazienti era già stato trattato in precedenza con due o più TKI e il numero mediano di cicli di blinatumomab a cui sono stati sottoposti i partecipanti è risultato pari a due.
Più di un terzo dei pazienti (il 36%) ha raggiunto la remissione completa o la remissione completa con recupero ematologico parziale durante i primi due cicli e la maggior parte di essi (14 su 16) ha raggiunto una remissione completa.
I partecipanti hanno risposto al trattamento indipendentemente dal fatto che fossero già stati trattati con un TKI: infatti, il 47% dei responder era già stato trattato con tre o più TKI di questa classe e il 35% era già stato trattato con ponatinib. Analogamente, le risposte si sono ottenute indipendentemente dallo stato mutazionale del dominio chinasico ABL1.
Inoltre, dei 10 pazienti che presentavano la mutazione T315I, noto fattore prognostico negativo, di cui 9 già trattati con ponatinib, quattro hanno raggiunto l’endpooint primario e tutti e quattro hanno raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD).
"In particolare, questi dati mostrano che la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione completa o la remissione completa con recupero ematologico parziale è in linea con quella riportata per popolazioni meno pesantemente pretrattate o nel setting della malattia Ph- (36% contro 43% nella leucemia linfoblastica acuta Ph-), con una durata della risposta simile o migliore rispetto a quella osservata con i TKI " scrivono i ricercatori.
La maggior parte dei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario (l’88%) ha raggiunto una risposta completa in termini di non rilevabilità della MRD, “il che suggerisce che blinatumomab è un ponte efficace verso il trapianto” scrivono Marinelli e i colleghi nella discussione.
Inoltre, il 44% dei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario (sette) ha proceduto al trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, di cui quattro sono rimasti in remissione continua indotta da blinatumomab senza altre terapie, mentre gli altri tre hanno dovuto aggiungere altri farmaci a blinatumomab.
Con un follow-up mediano di 9 mesi, la sopravvivenza libera da recidiva mediana è risultata di 6,7 mesi e non si è osservata alcuna differenza nella sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti al di sopra dei 55 anni. Con un follow-up mediano di 8,8 mesi, la sopravvivenza globale mediana è risultata di 7,1 mesi.
Quanto alla sicurezza e tollerabilità del trattamento, "gli eventi avversi sono risultati coerenti con quelli precedentemente osservati a carico di blinatumomab negli studi su pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph- ricaduta o refrattaria".
I più comuni eventi avversi sono stati la piressia (58%), la neutropenia febbrile (40%) e la cefalea (31%)
Nel complesso, 37 pazienti (l’82%) hanno manifestato eventi avversi di grado ≥ 3 durante il trattamento, i più comuni dei quali sono stati la neutropenia febbrile (27%), la trombocitopenia (22%) e l’anemia (16%); in 22 pazienti (il 44%) tali eventi avversi sono stati considerati potenzialmente correlati a blinatumomab dagli autori, soprattutto neutropenia febbrile e l’aumento dell’alanina aminotrasferasi (11% ciascuno); 33 pazienti (il 73%) hanno manifestato eventi avversi di grado 3 e 16 (36%) di grado 4.
Tre pazienti hanno sviluppato una sindrome da rilascio di citochine e tre hanno manifestato eventi neurologici di grado 3, uno dei quali, l’afasia, a richiesto un’interruzione temporanea del trattamento. Tuttavia, non sono stati segnalati eventi avversi neurologici di grado 4 o 5.
Cinque pazienti (nessuno dei quali aveva raggiunto l’endpoint primario) ha manifestato effetti avversi fatali, di cui uno (shock settico) è stato ritenuto correlato al trattamento.
Alessandra Terzaghi
G. Martinelli, et al. Complete Hematologic and Molecular Response in Adult Patients With Relapsed/Refractory Philadelphia Chromosome–Positive B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia Following Treatment With Blinatumomab: Results From a Phase II, Single-Arm, Multicenter Study. J Clin Oncol. 2017; doi: 10.1200/JCO.2016.69.3531.
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