Oltre tre quarti dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) che avevano una malattia minima residua (MRD) dopo la chemioterapia e sono stati quindi sottoposti a un singolo ciclo di immunoterapia con l’anticorpo anti-CD19 blinatumomab hanno ottenuto un’eradicazione completa della MRD nello studio di fase II BLAST, appena presentato a San Francisco al congresso dell’American Society of Hematology.

Il 78% dei pazienti, infatti, ha ottenuto una risposta MRD completa, una misura dell’eradicazione della malattia residua a livello molecolare, con un solo ciclo di trattamento con il biologico, che poco meno di una settimana fa ha giusto avuto l’ok dell’Fda per la leucemia linfoblastica acuta. Inoltre, quasi tutte le risposte complete (il 98%) si sono ottenute entro la fine del primo ciclo di trattamento.

“La risposta si è osservata in tutti i sottogruppi, compresi i pazienti più anziani e quelli con livelli elevati di MRD; inoltre, non sono stati identificati fattori predittivi di risposta MRD” ha detto l’autrice principale dello studio Nicola Gökbuget, del Goethe University Hospital di Francoforte, in Germania, presentando i dati in conferenza stampa.

"La presenza di malattia minima residua persistente dopo la terapia standard di induzione si associa a una prognosi infausta in tutti i pazienti” ha spiegato la ricercatrice.

Infatti, i pazienti con MRD dopo la terapia di induzione, anche coloro che hanno raggiunto una remissione ematologica completa, hanno un tasso di recidiva più alto rispetto a quelli che non hanno alcuna MRD, anche dopo un trapianto di cellule staminali. E quasi tutti quelli con MRD presistente o ricorrente recidivano nonostante il proseguimento della chemioterapia.

“Si tratta essenzialmente di un gruppo di pazienti resistenti ai chemioterapici convenzionali” ha rimarcato l’autrice.

La presenza di MRD persistente è considerata un’indicazione per il trapianto allogenico, ma i pazienti con un livello elevato di MRD sono a rischio elevato di ricaduta perfino dopo il trapianto. Di conseguenza, ha affermato la Gökbuget, “in questi pazienti c’è urgente bisogno di nuovi approcci per migliorare i risultati, approcci che naturalmente devono essere non chemioterapici".

La Gökbuget è i colleghi hanno quindi deciso di mettere alla prova blinatumomab, un anticorpo monoclonale di tipo murrino, il primo appartenente a una nuova classe di anticorpi bispecifici chiamati BiTE (bi-specific T-cell engagers), che esercitano un'azione selettiva e stimolano il sistema immunitario ad agire selettivamente contro le cellule tumorali.

In particolare, blinatumomab è in grado di legarsi contemporaneamente alle cellule T, tramite l’antigene CD3, e alle cellule B tumorali, sull'antigene CD19, causando la stimolazione dell’attività citotossica delle cellule T contro le cellule B.

Nello studio BLAST, i ricercatori hanno provato a vedere se un singolo ciclo di trattamento con l’anticorpo poteva far raggiungere una risposta MRD completa (endpoint primario del trial) in 116 pazienti in remissione ematologica completa, non sottoposti in precedenza al trapianto allogenico di cellule staminali.

Tra gli endpoint secondari dello studio c’erano la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera di ricaduta (RFS), la durata della risposta completa MRD e l’incidenza e la gravità degli eventi avversi. Tuttavia, molti di questi dati non sono stati presentati perché non ancora maturi e disponibili.

Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a un singolo ciclo di immunoterapia con blinatumomab 15 mcg/m2/die somministrato mediante infusione continua per 4 settimane, seguite da 2 settimane senza trattamento. I pazienti che rispondevano potevano fare ancora un massimo di altri tre cicli di trattamento con l’anticorpo oppure essere sottoposti al trapianto di staminali dopo uno o più cicli, mentre quelli che mostravano una ricaduta ematologica sospendevano il trattamento.

Quasi tutti i pazienti (il 99%) hanno completato il trattamento e i 30 giorni di follow-up per il monitoraggio degli eventi avversi.

Gli eventi avversi più comuni sono stati i sintomi simil-influenzali (affaticamento, febbre, brividi) e quelli gastrointestinali (diarrea, nausea e vomito). Il 7% dei pazienti ha avuto una febbre di grado 3 o superiore, il 29% ha avuto tremori e il 13% afasia. Questi eventi neurologici sono stati clinicamente rilevanti, ha detto la Gökbuget.

"Si tratta di uno studio importante e, in ultima analisi, credo che il nostro obiettivo sia quello di superare l'uso delle chemioterapia e delle radiazioni, che possono distruggere le cellule sane assieme a quelle malate", ha commentato Catherine Bollard, della George Washington University di Washington, moderando la sessione in cui è stato presentato il lavoro.

"Questa strategia, assieme ad altre in studio, sfrutta il sistema immunitario dell’organismo per colpire le cellule tumorali, ma stimolare la risposta immunitaria si associa a una certa tossicità e bisogna bilanciare le due componenti" ha avvertito l’oncoematologa.

L’esperta si è detta anche convinta del fatto che le nuove terapie come questa rivoluzioneranno il trattamento dei tumori ematologici.

Alessandra Terzaghi

N. Gökbuget, et al. BLAST: A Confirmatory, Single-Arm, Phase 2 Study of Blinatumomab, a Bispecific T-Cell Engager (BiTE®) Antibody Construct, in Patients With Minimal Residual Disease B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. ASH 2014; abstract 379.