Leucemia linfoblastica acuta, blinatumomab post-reinduzione allunga la vita nei pazienti fino a 30 anni.#ASH19

Nei pazienti pediatrici, adolescenti e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B che ricadono dopo la chemioterapia, meglio usare l'anticorpo bispecifico blinatumomab invece della chemioterapia per cercare di ottenere una seconda remissione.

Nei pazienti pediatrici, adolescenti e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B che ricadono dopo la chemioterapia, meglio usare l’anticorpo bispecifico blinatumomab invece della chemioterapia per cercare di ottenere una seconda remissione. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 3 AALL1331, condotto dal Children’s Oncology Group e presentato fra i late breaking abstracts al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH) a Orlando, in Florida.

In questo studio, infatti, blinatumomab utilizzato come terapia di consolidamento post-reinduzione, prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche, ha migliorato sia la sopravvivenza libera da malattia (DFS) sia la sopravvivenza globale (OS) di circa il 20% rispetto alla chemioterapia intensiva in pazienti da uno a 30 anni con leucemia linfoblastica acuta a cellule B, a rischio elevato o intermedio di prima ricaduta.

Dopo un follow-up mediano di 1,4 anni, la DFS a 2 anni è risultata del 59,3±5,4% nel gruppo di pazienti trattato con blinatumomab contro 41±6,2% nel gruppo sottoposto alla chemioterapia intensiva (P = 0,050), mentre l’OS a 2 anni è risultata rispettivamente del 79,4±4,5% e 59,2±6% (P = 0,005) (figura 1).

DIDA: Curve di DFS (A) e OS (B).

«Per i bambini, gli adolescenti e i giovani adulti che hanno una prima ricaduta di leucemia linfoblastica acuta a cellule B precoce o con malattia minima residua (MRD) positiva dopo il primo mese di chemioterapia, blinatumomab è superiore alla chemioterapia come consolidamento post-reinduzione prima del trapianto» ha affermato in conferenza stampa Patrick A. Brown, direttore del Pediatric Leukemia Program e professore associato di oncologia presso la Johns Hopkins Medicine di Baltimora.

Nuovo standard di cura
«Blinatumomab dovrebbe diventare il nuovo standard di cura in questi pazienti, perché ha migliorato la sopravvivenza, è risultato meno tossico e ha permesso a una maggior numero di pazienti di procedere al trapianto» ha commentato il moderatore della conferenza stampa, Robert A. Brodsky, professore di medicina e direttore della Divisione di Ematologia presso la Johns Hopkins University.

«Questi risultati sono davvero ‘practice changing» ha aggiunto l’esperto, che è anche l’attuale segretario dell’ASH.

Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta, i tassi di guarigione oggigiorno sono elevati; tuttavia, per il piccolo gruppo di coloro che vanno incontro a una ricaduta (circa il 15% dei casi) la prognosi è sfavorevole, specie in coloro che ricadono entro 3 anni dalla diagnosi o quando la ricaduta è ancora MRD-positiva dopo il primo mese di chemioterapia.

Quando questi pazienti ricadono, ha detto Brodsky, «è davvero un problema. A quel punto, l’obiettivo è quello di cercare di riportarli in uno stato di remissione piena e portarli al trapianto, ma riportare questi pazienti in remissione è molto difficile».

L’approccio terapeutico standard per questa specifica popolazione comprende la chemioterapia intensiva seguita dal trapianto, ma molti pazienti ricaduti non sono in grado di procedere al trapianto a causa di eventi avversi associati alla chemioterapia e/o al mancato raggiungimento della seconda remissione con MRD negativa.

Blinatumomab e lo studio AALL1331
Blinatumomab è un BiTE® (Bispecific T-cell Engager), cioè un anticorpo monoclonale bispecifico in grado di legarsi a due bersagli contemporaneamente: da una parte il recettore CD3 sulle cellule T, dall’altra l’antigene CD19 sulle cellule B leucemiche.

Nei pazienti pediatrici (di età pari o superiore a un anno) con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B, blinatumomab è attualmente indicato nell’Unione europea e anche in Italia per il trattamento della malattia recidivante o refrattaria, CD19-positiva e negativa per il cromosoma Philadelphia, recidivata dopo almeno due precedenti terapie o recidivata dopo il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.

Nello studio AALL1331 (NCT02101853), gli sperimentatori hanno cercato di determinare se sostituendo la chemioterapia intensiva di consolidamento con blinatumomab si potesse migliorare la sopravvivenza dopo la prima recidiva della leucemia in pazienti pediatrici e giovani adulti. I ricercatori hanno arruolato in totale 208 pazienti di età compresa tra uno e 30 anni a rischio intermedio o elevato di recidiva, che erano stati sottoposti alla chemioterapia di induzione per un mese.

Dopo la chemioterapia di re-induzione, i partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con due blocchi di chemioterapia intensiva (braccio di controllo) o due cicli da 4 settimane di blinatumomab ciascuno seguito da una settimana di riposo.
Al termine della terapia, i pazienti di entrambi i bracci potevano procedere al trapianto allogenico.

Superiorità di blinatumomab sancita da un’analisi ad interim
Inizialmente, i ricercatori avevano pianificato di arruolare 222 pazienti, ma la randomizzazione si è fermata a quota 208, nel settembre 2019, quando un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati, in occasione di un’analisi intermedia pianificata, ha stabilito la superiorità di blinatumomab sulla base di una sopravvivenza e una clearance della MRD maggiori, nonché di una minore tossicità.

Per poter essere arruolati, i partecipanti dovevano avere un performance status ECOG non superiore a 2 e non dovevano essere già stati sottoposti a un trapianto di cellule staminali o a un trattamento precedente o di salvataggio con blinatumomab. Inoltre, erano esclusi dall'arruolamento i soggetti con malattia cromosoma Philadelphia-positiva.

L'endpoint primario era la DFS, mentre tra gli endpoint secondari vi erano l’OS, la clearance della MRD, la percentuale di pazienti che poteva procedere al trapianto e la sicurezza del trattamento.

Migliore clearance della MRD, più pazienti al trapianto, maggiore tollerabilità
Tra i pazienti con MRD ancora rilevabile alla fine della chemioterapia di reinduzione (≥ 0,01%), la percentuale di quelli che hanno raggiunto la non rilevabilità della MRD è risultata significativamente superiore nel braccio blinatumomab dopo il primo ciclo di anticorpo rispetto al braccio di controllo dopo il primo blocco di chemioterapia (P < 0,0001).

Inoltre, nel braccio trattato con blinatumomab un numero maggiore di pazienti è stato in grado in seguito di sottoporsi con successo al trapianto allogenico rispetto a quelli sottoposti alla chemioterapia intensiva: 73% contro 45% (P < 0,0001).

L’anticorpo è stato anche meglio tollerato rispetto alla chemioterapia, provocando meno febbre e tossicità meno gravi, fra cui un minor numero di casi di infezione, sepsi e mucosite e neutropenia febbrile di grado ≥3 (P < 0,001).

Miglioramento della sopravvivenza legato a tre fattori
«Il miglioramento della sopravvivenza associato a blinatumomab è probabilmente correlato a tre fattori principali: il primo era che i pazienti trattati con l’anticorpo avevano molte più probabilità di raggiungere la negatività dell’MRD nel midollo osseo rispetto a quelli trattati con chemioterapia» ha spiegato Brown.

«Il secondo è che nel braccio trattato con blinatumomab il tasso di eventi avversi è stato molto più basso rispetto al braccio trattato con la chemioterapia e tra gli eventi avversi primari osservati con la chemio ci sono state infezioni potenzialmente letali o addirittura fatali, il che non è successo con l’anticorpo» ha aggiunto il professore.

«Infine, i pazienti trattati con blinatumomab avevano molte più probabilità di procedere con successo al trapianto di midollo osseo» ha concluso l’autore.

Prospettive future

Lo studio AALL1331 è ancora in corso. I pazienti di cui sono stati presentati i risultati al congresso continuano a essere seguiti e prossimamente saranno presentati anche i risultati dei loro outcome a lungo termine.

Inoltre, si sta confrontando anche la DFS di pazienti con pazienti a basso rischio di recidiva assegnati dopo la chemioterapia di reinduzione al consolidamento con la chemioterapia da sola o la chemioterapia più blinatumomab.

Al di là di questo studio, ha spiegato Brown, i futuri sforzi di ricerca in questo ambito, si concentreranno sulla possibilità di ottimizzare l'immunoterapia nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta ricaduta, per esempio combinando blinatumomab con gli inibitori dei checkpoint immunitari, utilizzando l'immunoterapia per sostituire o potenziare la chemioterapia di reinduzione e utilizzando la terapia con le CAR T per sostituire o potenziare il trapianto allogenico di cellule staminali.

P.A. Brown, et al. A randomized phase 3 trial of blinatumomab vs. chemotherapy as post-reinduction therapy in high and intermediate risk (HR/IR) first relapse of B-ALL in children and AYAs demonstrates superior efficacy and tolerability of blinatumomab: a report from Children’s
Oncology Group Study AALL1331. ASH 2019: abstract LBA_1.
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