Leucemia linfoblastica acuta, CAR T-cells possibile ponte al trapianto di cellule staminali

La terapia con CAR T-cells può indurre la negatività della malattia minima residua (MRD) nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria, suggerendo la possibilità di una relazione "sinergica" con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche che potrebbe migliorare gli outcome del paziente. È questa la conclusione di uno studio appena presentato al congresso dell'American Society of Pediatric Hematology/Oncology

La terapia con CAR T-cells può indurre la negatività della malattia minima residua (MRD) nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria, suggerendo la possibilità di una relazione "sinergica" con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche che potrebbe migliorare gli outcome del paziente. È questa la conclusione di uno studio appena presentato al congresso dell'American Society of Pediatric Hematology/Oncology

Il lavoro è un'analisi ad interim condotta su pazienti con leucemia linfoblastica acuta trattati in uno studio di fase I, sulla base della quale i ricercatori concludono che la terapia con CAR T cells può aiutare i pazienti ad arrivare al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, specialmente quelli MRD-negativi. Tuttavia, avvertono gli autori, tale conclusione si basa sui risultati di soli quattro pazienti e va, quindi, presa con le pinze.

"Abbiamo visto che le remissioni indotte dal trattamento con le CAR T cells possono servire come un ponte efficace per arrivare al trapianto" ha detto Haneen Shalabi, del Pediatric Oncology Branch dei National Institutes of Health. "Un trapianto di staminali di consolidamento dopo l’infusione di CAR T-cells può migliorare in modo sinergico la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale in questa popolazione ad alto rischio" ha aggiunto la ricercatrice.

Inoltre, ha riferito la specialista, durante lo studio non sono stati registrati casi di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica o decessi legati al trapianto.
Studi precedenti condotti presso i National Institutes of Health hanno dimostrato che una terapia con CAR T cells anti-CD19 ha indotto una remissione con MRD negativa e portato a una sopravvivenza alla malattia elevata dopo il trapianto di cellule staminali. I ricercatori hanno condotto questo studio di follow-up per valutare la persistenza delle CAR T cells, la profondità della remissione e l’incidenza della GVHD dopo il trapianto.

Nell’analisi sono stati inclusi bambini e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria CD22-positiva che avevano ottenuto una remissione completa dopo il trattamento con CAR T cells anti- CD22 in uno studio di fase I. Di questi pazienti, 20 non sono stati sottoposti al trapianto dopo il trattamento con le CAR T cells e 15 di questi pazienti hanno avuto una recidiva. Il tempo mediano di comparsa della recidiva è stato di 3 mesi (range: 2-12). Dei 20 pazienti, 19 (il 95%) erano stati sottoposti in precedenza a un trapianto di staminali e 11 (55%) avevano fatto in precedenza una terapia con CAR T-cells anti-CD19.

Invece, quattro pazienti hanno proceduto al trapianto di staminali dopo una mediana di 70 giorni (range: 54-117) dal trattamento con le CAR T cells. Tutti e quattro erano stati sottoposti in precedenza a un’immunoterapia anti-CD19 e tre avevano una malattia CD19-negativa.

L'età mediana di questi quattro pazienti era di 13 anni (range: 12-30), tre erano di sesso maschile e tre erano stati sottoposti a un condizionamento con radioterapia total body.
Due pazienti erano al primo trapianto e questi soggetti sono rimasti in remissione completa con MRD negativa per un anno dopo il trattamento con le CAR T cells. Tre pazienti avevano CAR T cells rilevabili nel midollo osseo prima del trapianto, un riscontro che ha portato i ricercatori a suggerire "la possibilità di una sorveglianza antileucemica in atto prima dell'inizio del regime di condizionamento".
Un paziente rimane in remissione a 15 mesi dal trapianto.

La Shalabi ha spiegato che, quando hanno considerato l'utilizzo delle CAR T cells come ponte per arrivare al trapianto di cellule staminali, lei e i colleghi hanno voluto analizzare la profondità delle remissioni indotte dalle CAR T cells. I risultati della MRD misurata mediante il sequenziamento di ultima generazione (NGS) erano disponibili per 8 pazienti. Tutti i pazienti erano avevano una MRD negativa se misurata mediante la citometria a flusso, mentre due avevano una MRD positiva se valutata mediante l’NGS. Le analisi effettuate mediante l’NGS hanno dimostrato una riduzione del carico di malattia nel tempo.
"L'impatto della persistenza delle CAR T cells nel periodo peri-trapianto richiede ancora ulteriori analisi" ha affermato la Shalabi.

La ricercatrice e i colleghi volevano capire se la persistenza delle CAR T cells sia necessaria nel periodo peri-trapianto per ottenere risultati migliori. Il 75% dei pazienti trattati con le CAR T cells anti-CD22 avevano un CAR rilevabile quando hanno iniziato il regime di preparazione. La Shalabi ha detto che il suo gruppo non ha trovato prove che la persistenza delle CAR T cells abbia avuto un qualche effetto sui risultati post-trapianto, anche se, ha avvertito, la dimensione estremamente ridotta del campione potrebbe avere condizionato quel risultato.

In ultima analisi, ha sottolineato, non tutte le CAR T cells sono uguali. "Le CAR T cells a durata d’azione più breve potrebbero essere preferibili quando non si desidera la loro persistenza ed è prontamente disponibile un'opzione di trapianto" ha osservato l’autrice.

Una delle domande più importanti generate da questi risultati e una questione che verrà affrontata in una sperimentazione futura, ha spiegato la Shalabi, è se i pazienti con leucemia linfoblastica acuta che hanno una MRD negativa valutata mediante NGS prima del trapianto possano fare un condizionamento senza radioterapia total body. Un regime di questo tipo potrebbe ridurre il rischio di decesso correlato al trapianto e le comorbidità a lungo termine, consentendo una riduzione dell'intensità del condizionamento per il trapianto”.

H. Shalabi, et al. Chimeric antigen receptor t-cell (CAR-T) therapy can render patients with all into PCR-negative remission and can be an effective bridge to transplant (HCT). ASPHO Conference 2018; poster 1017.