Leucemia linfoblastica acuta, CAR T tisagenlecleucel mantengono le promesse anche nel mondo reale #ASH19

Le cellule CAR T tisagenlecleucel sono efficaci contro la leucemia linfoblastica acuta ricaduta o refrattaria nel mondo reale tanto quanto nel setting più favorevole degli studi clinici, se non di più. A dimostrarlo è un'analisi dei dati di un registro statunitense, CIBMTR-CT, nel quale sono stati inseriti anche pazienti colpiti da questa forma di leucemia e trattati con tisagenlecleucel. Lo studio m è stato presentato al 61° congresso dell'American Society of Hematology.

Le cellule CAR T tisagenlecleucel sono efficaci contro la leucemia linfoblastica acuta ricaduta o refrattaria nel mondo reale tanto quanto nel setting più favorevole degli studi clinici, se non di più. A dimostrarlo è un’analisi dei dati di un registro statunitense, CIBMTR-CT, nel quale sono stati inseriti anche pazienti colpiti da questa forma di leucemia e trattati con tisagenlecleucel.

I risultati ottenuti in questi pazienti nella cosiddetta ‘real life’, la pratica clinica di tutti i giorni, sono stati presentati di recente al 61° congresso dell’American Society of Hematology (ASH) e confermano i dati di efficacia riportati nello studio registrativo ELIANA, mentre il profilo di sicurezza sembra essere addirittura più favorevole.

Efficacia simile, tossicità inferiore nella ‘real life’
Nei 146 bambini e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta ricaduta/refrattaria trattati nel mondo reale e per i quali sono disponibili 3 o più mesi di follow-up, il miglior tasso di risposta complessiva (risposta completa/ risposta completa con recupero ematologico incompleto), è risultato dell’85%; un dato lievemente migliore rispetto a quello ottenuto nello studio ELIANA, 82%, pubblicato nel febbraio 2018 sul New England Journal of Medicine e relativo a 79 pazienti seguiti per una mediana di 13,1 mesi (tabella 1).

Inoltre, nei 154 pazienti nei quali si è valutata la sicurezza del trattamento, l’incidenza della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e quella delle tossicità neurologiche di grado 3 o superiore è stata rispettivamente del 14% e dell’8%, rispetto al 48% e 13% registrati nello studio ELIANA.

«È emozionante vedere come gli oncologi stiano usando tisagenlecleucel e come i pazienti vi rispondano nella pratica clinica quotidiana» ha dichiarato Stephan A. Grupp, Direttore del programma di immunoterapia oncologica e Capo sezione della Cell Therapy and Transplant presso il Children’s Hospital di Filadelfia, oltre che Professore di pediatria presso la Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania.

«Stiamo osservando dati di efficacia più numerosi, che replicano ciò che abbiamo visto nel corso dello studio registrativo; inoltre, la raccolta di questi dati ci permette di ottenere una chiara visione degli eventi avversi durante la somministrazione di tisagenlecleucel» ha aggiunto Grupp, che è anche l’autore principale dello studio ELIANA.

Tisagenlecleucel
Sviluppata da Novartis, tisagenlecleucel è una terapia a base di cellule CAR T che hanno come bersaglio l’antigene CD19 espresso sulle cellule tumorali della linea B. Il prodotto è stato approvato nell’agosto 2018 dalla European Medicines Agency (Ema) per il trattamento dei pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva, oltre che dei pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica. Praticamente un anno dopo è arrivato anche il via libera dall’Agenzia Italiana del farmaco (Aifa), grazie al quale tisagenlecleucel è diventata la prima terapia con CAR T disponibile nel nostro Paese ed è, ad oggi, l’unica indicata per la leucemia linfoblastica acuta.

Al congresso ASH sono stati presentati anche dati del registro CIBMTR-CT relativi a pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario trattati con tisagenlecleucel, dati che anch’essi confermano un’efficacia nel mondo reale analoga a quella osservata nel trial registrativo, lo studio JULIET, e un profilo di sicurezza anche in questo caso più favorevole.

«Queste due analisi dimostrano che tisagenlecleucel, quando impiegato nella pratica clinica, al di fuori dall’ambito specifico di un trial clinico, consegue risultati in termini di efficacia e sicurezza coerenti con quanto emerso dagli studi registrativi. Si tratta di dati che aumentano la nostra conoscenza su questo trattamento e costituiscono una conferma importante che ci aiuta nel nostro impiego clinico di tisagenlecleucel» ha commentato Paolo Corradini, Presidente della Società Italiana di Ematologia (SIE) e direttore del Dipartimento di Oncologia e oncoematologia dell’Università degli Studi di Milano.

«Vanno comunque fatte due premesse fondamentali: primo, dev’essere chiaro che ad oggi si tratta di una strategia destinata a pazienti selezionati; secondo, va applicata in centri selezionati e in base ai criteri stabiliti dall’Aifa» ha precisato l’esperto.

Il registro CIBMTR-CT
Il registro del Center for International Blood & Marrow Transplant Research (CIBMTR) Cellular Therapy (CT) è stato istituito per raccogliere dati a lungo termine sui pazienti che sono stati sottoposti a un’immunoterapia cellulare e a partire dal settembre 2018 è stato utilizzato dal CIBMTR e da Novartis per effettuare uno studio prospettico post-marketing, denominato PICTOR (CTL019B2401)/CIBMTR SC 17-08, sull’impiego di tisagenlecleucel nel ‘mondo reale’, per raccogliere dati di efficacia e sicurezza a lungo termine sui pazienti trattati con queste CAR T.

Lo studio, in particolare, prevede di seguire per 15 anni 1000 con leucemia linfoblastica acuta e 1500 pazienti con linfoma trattati con tisagenlecleucel. Il primo paziente con leucemia linfoblastica acuta iscritto nel registro è stato sottoposto all’infusione nel novembre 2017 e il protocollo prevede che i partecipanti siano valutati prima dell’infusione, poi dopo 3, 6 e 12 mesi e, in seguito, ogni anno dopo il trattamento con tisagenlecleucel.

Al congresso ASH sono dati presentati dati di efficacia e sicurezza con un follow-up mediano di 6 mesi (range: 1-14). Inoltre, per l’attribuzione del grado della CRS e delle tossicità neurologiche (ICANS) si sono utilizzati i criteri attualmente più aggiornati, quelli definiti nel giugno 2018 da una consensus conference dell’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT, ex ASBMT).

Pazienti trattati in 45 centri
Ad oggi, 45 centri hanno trattato i pazienti con tisagenlecleucel. L’età mediana dei partecipanti, al momento dell’analisi dei dati, era di 13 anni (range: <1-26), leggermente superiore a quella della popolazione dello studio ELIANA, che era di 11 anni (range: 3-23).
Prima del trattamento con le CAR T, il 12,8% dei pazienti presentava un coinvolgimento extramidollare e il 7,7% un coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Inoltre, il 48,2% aveva già fatto almeno tre linee di terapia e il 28,1% era già stato sottoposto al trapianto allogenico di cellule staminali.

Il tempo mediano intercorso tra la diagnosi e l’infusione di tisagenlecleucel è stato di 32 mesi e quello dall'inizio della produzione di queste CAR T all'infusione nel paziente pari a 33 giorni (range: 21-91).

Prima della somministrazione di tisagenlecleucel, la maggior parte dei pazienti (il 97%) è stata sottoposta alla chemioterapia linfodepletiva con fludarabina e ciclofosfamide. Dopodiché, tutti sono stati trattati con la dose di tisagenlecleucel approvata dalla Food and Drug Administration (e anche dall’Ema, e la dose mediana somministrata è risultata di 1,9 x 106/kg (range: 0,2-4,6 x 106/kg) cellule T vitali CAR-positive per i bambini di meno di 50 kg di peso e 0,9 x 108 (range 0,1-2,3 x 108) cellule T vitali CAR-positive per i bambini e i giovani adulti con un peso pari o superiore ai 50 kg.

Vitalità cellulare e dose somministrata non correlate alla risposta
La migliore percentuale di risposta complessiva è risultata dell’85% e quella dei pazienti con malattia minima residua (MRD) negativa del 99%. Fatto importante, la terapia funziona anche nei bambini più piccoli. Infatti, dei 9 pazienti che al momento dell’infusione avevano meno di 3 anni, l’89% ha risposto in modo completo al trattamento e tutti hanno raggiunto la negatività della MRD.
La durata della risposta a 6 mesi è risultata del 72,4%, quella della sopravvivenza libera da eventi (EFS) del 66,2% e quella della sopravvivenza globale (OS) dell’87,2%.

Nessuna delle caratteristiche di produzione analizzate (vitalità cellulare, potenza, efficienza di trasduzione) è risultata associata all'efficacia o alla sicurezza, così come la dose cellulare non è risultata correlata alla risposta al trattamento. È importante sottolineare, infine, che la vitalità cellulare non ha mostrato alcuna associazione con la migliore risposta globale: i pazienti trattati con un prodotto caratterizzato da una vitalità cellulare inferiore all’80% (ma almeno del 60%) hanno mostrato outcome paragonabili a quelli osservati nei pazienti trattati con un prodotto con una vitalità cellulare dell’80% o superiore.
Profilo di sicurezza migliore nella ‘real life’

Il profilo di sicurezza è apparso nel complesso più favorevole rispetto a quello dello studio ELIANA.
L’Incidenza della CRS di qualsiasi grado è risultata del 57% (77% nello studio registrativo), nel 27% dei casi la sindrome è stata trattata con l’anti-IL6 tocilizumab e nel 5% dei casi con corticosteroidi. Il tempo mediano di esordio di questa complicanza è stato di 5 giorni e la sua durata mediana di 6 giorni.

Le tossicità neurologiche di qualsiasi grado, invece, hanno avuto un’incidenza del 24% (40% nello studio ELIANA), nell’8% dei pazienti sono state trattate con antiepilettici e nel 3% con corticosteroidi. Sia il tempo mediano di esordio sia la durata mediana di questi eventi avversi sono stati di 7 giorni.

Il 50% dei pazienti ha sviluppato ipogammaglobulinemia e il 47% è stato quindi trattato con immunoglobuline. Inoltre, il 42% ha sviluppato infezioni (batteriche nel 27% dei casi, virali nel 19%).

Durante il follow-up si sono registrati sei decessi, di cui due dovuti alla progressione della malattia, uno a emorrogia cerebrale, uno a un’infezione batterica, uno a un’insufficienza multiorgano e uno alla CRS.

S. Grupp, et al. Tisagenlecleucel Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell Therapy for Relapsed/Refractory Children and Young Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Real World Experience from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) and Cellular Therapy (CT) Registry. ASH 2019; abstract 2619.
https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper129279.html