Leucemia linfoblastica acuta, conferme di efficacia a 2 anni per le CAR T-cells tisagenlecleucel. #ASH2018

Il trattamento con una singola infusione delle CAR T-cells anti-CD-19 tisagenlecleucel continua a dimostrarsi efficace a lungo termine nei pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria, senza che questi pazienti abbiano bisogno di un ulteriore trattamento. Lo dimostrano i dati aggiornati a 2 anni dello studio registrativo di fase 2 ELIANA, presentati da poco a San Diego, al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH).

Il trattamento con una singola infusione delle CAR T-cells anti-CD-19 tisagenlecleucel continua a dimostrarsi efficace a lungo termine nei pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria, senza che questi pazienti abbiano bisogno di un ulteriore trattamento. Lo dimostrano i dati aggiornati a 2 anni dello studio registrativo di fase 2 ELIANA, presentati da poco a San Diego, al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

OS ed RFS elevate fino a 18 mesi
I numeri mostrano un buon mantenimento dei tassi sia di sopravvivenza globale (OS) sia di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 18 mesi e a 24 mesi rispetto ai dati precedenti Secondo i nuovi risultati, che comprendono ulteriori 11 mesi di follow-up, l’RFS a 24 mesi è risultata del 62% e quella a 18 mesi pari al 66% e invariata rispetto alla RFS a 12 mesi. Inoltre, l’OS a 18 mesi è risultata del 70%, mentre quella a 12 mesi era del 76%.

«Questi dati rappresentano un aggiornamento di uno studio registrativo: è stato il primo trial sulle CAR T-cells con un potenziale endpoint registrativo, il primo trial globale e il primo in cui esisteva una catena di approvvigionamento globale» delle CAR T-cells, ha spiegato l’autore principale dello studio, Stephan A. Grupp, del Dipartimento di Pediatria della Perelman School of Medicine, presso l’Università della Pennsylvania (UPenn) di Philadelphia. «Questo ha portato all’approvazione di tisagenlecleucel anche in Europa, in Canada e in Svizzera», oltre che negli Stati Uniti, ha aggiunto il professore.

La leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria in pazienti pediatrici e giovani adulti con rappresenta, ad oggi, il setting per il quale si ha il follow-up più lungo per un trattamento con CAR T-cells. La prima paziente sottoposta a questo trattamento, Emily Whitehead, è stata trattata proprio da Grupp ed è ancora viva e in buona salute a 8 anni di distanza dalla singola infusione di CAR T-cells.

«Quest’analisi di 2 anni dello studio ELIANA è un traguardo entusiasmante per il nostro settore, in quanto rappresenta dato di follow-up più lungo ad oggi disponibile per uno studio multicentrico sulle CAR T cells in pazienti che non hanno risposto ad altre opzioni terapeutiche», ha sottolineato l’autore.

Lo studio ELIANA
Al momento del cutoff dei dati, il 13 aprile 2018, i pazienti arruolati nello studio ELIANA erano 97, di cui 79 trattati con una singola infusione di tisagenlecleucel a un dosaggio medio pari a 3 x 106 cellule T CAR-positive per chilogrammo.

I partecipanti sono stati arruolati in 25 centri distribuiti fra Stati Uniti, Canada, Australia, Giappone e Unione europea (Austria, Belgio, Francia, Germania, Italia, Norvegia e Spagna).

L'età mediana dei partecipanti era di 11 anni (range: 3-24) e il 61% aveva fatto in precedenza un trapianto di cellule staminali.

Alti tassi di remissione ed MRD-negatività
Il tasso di remissione completa o di remissione completa con recupero incompleto delle conte ematiche a 3 mesi è risultato dell'82% e, dei pazienti in remissione, il 98% ha raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD) nel midollo osseo.

«Ora, con un follow-up più lungo, vediamo che i pazienti che entrano in remissione rimangono in remissione, il che è per noi entusiasmante perché si vede un potenziale di controllo della malattia a lungo termine» ha detto Grupp.

Sia la durata della risposta (DOR) sia l’OS sono risultate significativamente più lunghe nei pazienti nei quali l’MRD misurata mediante il sequenziamento di ultima generazione era negativa.

«Tutti i pazienti tranne uno sono risultati MRD-negativi e la probabilità di restare in remissione è circa dell'80% nei soggetti MRD-negativi a fronte del 20% in quelli MRD-positivi, mentre quella di sopravvivenza è rispettivamente del 90% contro 35%», ha riferito l’autore.

«Il raggiungimento di alte percentuali di risposta e di remissioni profonde, assieme al fatto che la durata mediana della risposta e la sopravvivenza globale mediana non sono ancora state raggiunte, consolidano ulteriormente i risultati precedenti» scrivono Grupp e i colleghi nelle loro conclusioni.

Dati di sicurezza a lungo termine positivi
I dati di sicurezza a lungo termine confermano che la maggior parte degli eventi avversi si è verificata entro le prime 8 settimane di trattamento.
La sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi gravità ha avuto un’incidenza del 77%, quella di grado 3 un’incidenza del 22% e quella di grado 4 un’incidenza del 27%. Invece, l’incidenza degli eventi neurologici di qualsiasi grado è risultata del 39% e quella degli eventi di grado 3 del 13%, mentre non si sono registrati eventi neurologici di grado 4, né casi di edema cerebrale.

Altri eventi avversi di particolare interesse sono state le infezioni, che hanno avuto un’incidenza complessivamente del 43% (20% quelle di grado 3 e 4% quelle di grado 4). Inoltre, citopenie che non si sono risolte entro il giorno 28 si sono osservate nel 42% dei pazienti (nel 18% quelle di grado 3 e 18% quelle di grado 4), mentre nel 5% dei pazienti si è manifestata una sindrome da lisi tumorale di grado 3.

«Gli eventi avversi sono stati gestiti globalmente in modo efficace e riproducibile da personale addestrato in modo appropriato nei diversi centri» ha detto Grupp.

Inoltre, ha aggiunto il professore, «non abbiamo visto nulla di nuovo in termini di tossicità. L’incidenza delle infezioni è bassa e alcuni pazienti sviluppano citopenie che non si risolvono. Gli eventi neurologici sono stati pochi, coerentemente con quanto visto in altri studi».
Tisagenlecleucel è stato approvato nell'agosto 2017 dalla Food and Drug Administration e nel giugno 2018 dalla European Medicines Agency per il trattamento di pazienti fino a 25 anni con leucemia linfoblastica acuta a precursori delle cellule B refrattaria o in seconda o successiva ricaduta, proprio sulla base di una precedente analisi dello studio ELIANA.

S.A. Grupp, et al. Updated Analysis of the Efficacy and Safety of Tisagenlecleucel in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed/Refractory (r/r) Acute Lymphoblastic Leukemia. ASH 2018; abstract 895.
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