Pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati preliminari di due studi clinici pilota che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di CTL019 nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta in recidiva/refrattaria (LLA r/r).

Gli studi, condotti presso la Perelman School of Medicine (Penn) della University of Pennsylvania, hanno dimostrato che 27 dei 30 pazienti pediatrici e adulti, ossia il 90% dei soggetti in studio, hanno ottenuto remissioni complete con la terapia sperimentale CTL019, basata sul recettore antigenico chimerico (CAR, chimeric antigen receptor).1

“Questi risultati preliminari, che hanno sostenuto la recente designazione di Breakthrough Therapy da parte della FDA, rafforzano il potenziale di CTL019 come terapia salvavita per i pazienti con LLA in recidiva/refrattaria”, ha dichiarato Usman Azam, Global Head, Cell & Gene Therapies Unit, Novartis Pharmaceuticals. “Questi studi rappresentano un altro promettente sviluppo nella storia di CTL019. Ogni nuovo progresso compiuto da CTL019 ci avvicina al momento in cui saremo potenzialmente in grado di offrire a questi pazienti gravemente malati un’ ulteriore opzione terapeutica”.

Questi dati si basano sui risultati di ricerche precedenti e fanno parte di due studi clinici pilota che hanno dimostrato remissioni sostenute fino a due anni nei pazienti adulti e pediatrici con LLA r/r. Il follow-up mediano è stato pari a poco più di sei mesi, con un tasso di sopravvivenza libera da eventi del 67% e di sopravvivenza complessiva del 78%.

La probabilità di persistenza a sei mesi di CTL019 è stata del 68% e le cellule T modificate da CTL019 sono rimaste rilevabili nel sangue (mediante citometria a flusso) fino a 11 mesi. Remissioni prolungate sono state osservate in 15 pazienti e sono state associate alla persistenza delle cellule T CAR e ad aplasia delle cellule B.1  I risultati aggiornati sono stati sottoposti alle autorità competenti e verranno presentati in occasione di un congresso medico che si terrà più avanti nel corso dell’anno corrente.

“Siamo entusiasti di questi risultati, che indicano quanto CTL019 potrebbe essere efficace nel trattamento della LLA, una delle principali cause di decessi infantili per tumore”, ha dichiarato il ricercatore capo Stephan Grupp, MD, PhD, Professore di Pediatria titolare della cattedra Yetta Deitch Novotny presso la Perelman School of Medicine della University of Pennsylvania e direttore della Translational Research presso il Center for Childhood Cancer Research del Children's Hospital of Philadelphia (CHOP), dove – nell’ambito dello studio di coorte – sono stati trattati 25 pazienti pediatrici.1  “Questo studio rappresenta la più grande esperienza maturata finora sulle cellule CD19-CAR T e dimostra la capacità di questo approccio di ottenere risposte complete e sostenute in una popolazione di pazienti che dispone di poche altre opzioni terapeutiche. In particolare, siamo fiduciosi per i pazienti che rimangono in remissione per 1- 2 anni senza alcuna ulteriore terapia”.

Nel luglio 2014 la FDA ha conferito a CTL019 la designazione di Breakthrough Therapy, che ha lo scopo di accelerare lo sviluppo e la valutazione dei farmaci per trattare patologie gravi o potenzialmente fatali nei casi in cui tale terapia abbia dimostrato un miglioramento sostanziale, rispetto a uno dei trattamenti attualmente disponibili, per quanto riguarda almeno un endpoint clinicamente significativo.3

Novartis detiene i diritti in tutto il mondo per i CAR sviluppati attraverso la collaborazione con Penn per tutte le indicazioni oncologiche, incluso CTL019, che è il programma principale.

Gli studi
Lo studio pediatrico pilota condotto presso il CHOP ha arruolato 25 pazienti, mentre 5 hanno fatto parte dello studio pilota per adulti condotto presso la Penn dall’aprile 2012 al febbraio 2014. I pazienti hanno ricevuto infusioni di cellule T autologhe trasdotte con un vettore lentivirale CAR diretto da CD19 (CTL019 ) a dosi di 0,7-20,6 voriconazolo 106 cellule CTL019/kg. Lo studio ha riscontrato che 27 dei 30 pazienti pediatrici e adulti con LLA r/r (90%) – tra i quali due refrattari a blinatumomab e 15 con precedente trapianto di cellule staminali – hanno ottenuto remissioni complete.1

Dei 27 pazienti che hanno ottenuto una remissione completa, cinque hanno interrotto lo studio per ricevere una terapia alternativa, e di questi tre hanno proseguito verso un trapianto di cellule staminali allogenico in remissione. Quindici pazienti rimangono in remissione, con un follow-up mediano di sette mesi. Sono state ottenute remissioni prolungate fino a due anni, con un tasso di sopravvivenza libera da eventi a sei mesi del 67% (IC 95%, 51% - 88%) e di sopravvivenza globale del 78% (IC 95%, 65% - 95%). La probabilità di persistenza di CTL019 a sei mesi è stata del 68% (IC 95%, 50 - 92%) e l’aplasia delle cellule B libera da recidiva è stata del 73% (IC 95%, 57 - 97%). Cellule T modificate da CTL019 sono rimaste rilevabili nel sangue (mediante citometria a flusso) fino a 11 mesi, e nei pazienti con remissione prolungata le sequenze di CTL019 sono rimaste rilevabili fino a due anni (mediante PCR quantitativa [Q-PCR]).1

Tutti i pazienti hanno sperimentato la sindrome da rilascio di citochine (CRS). Dei 30 pazienti, il 74% (n = 22) ha sperimentato CRS da lieve a moderata. La CRS grave, osservata nel 27% dei pazienti (n = 8), è stata associata a un più elevato carico di malattia ed è stata trattata efficacemente con l’anticorpo anti-recettore IL-6 tocilizumab. Diversi pazienti hanno sperimentato tossicità neurologiche, che si sono completamente risolte senza ulteriori interventi e senza apparenti implicazioni a lungo termine.1

Informazioni su CTL019
CTL019 sfrutta la tecnologia CAR per riprogrammare le cellule T di un paziente affinché “diano la caccia” alle cellule tumorali che esprimono specifiche proteine, chiamate CD19. Dopo essere state riprogrammate, le cellule T (ora chiamate CTL019) vengono reintrodotte nel sangue del paziente, dove proliferano e si legano specificatamente alle cellule tumorali CD19+ e le distruggono.

Poiché CTL019 è una terapia in fase di sperimentazione, il suo profilo di sicurezza ed efficacia non è stato ancora stabilito. L’accesso alle terapie sperimentali è disponibile solo attraverso studi clinici attentamente controllati e monitorati. Questi studi sono stati progettati per comprendere meglio i benefici e i rischi potenziali della terapia. A causa dell’incertezza degli studi clinici, non vi è alcuna garanzia che CTL019 sarà mai disponibile in commercio in qualsiasi parte del mondo.

Informazioni sulla leucemia linfoblastica acuta
La leucemia linfoblastica acuta (LLA, o ALL - Acute Lymphoblastic Leukemia) è il tumore più comunemente diagnosticato nei bambini: secondo alcuni dati pubblicati nel 2013, rappresenta infatti circa il 25% delle diagnosi di tumore tra i bambini sotto i 15 anni4. Può tuttavia verificarsi anche negli adulti. La LLA è un tipo di tumore in cui il midollo osseo produce troppi globuli bianchi (linfociti) anormali. Se non viene trattata, la LLA in genere peggiora rapidamente e può risultare fatale nel giro di pochi mesi; è pertanto fondamentale che i pazienti inizino il trattamento subito dopo la diagnosi. Nei pazienti con LLA in recidiva, le cellule della LLA ritornano nel midollo, e dopo la loro remissione si verifica una diminuzione della conta delle cellule ematiche normali. Nei pazienti con LLA refrattaria le cellule leucemiche sono ancora presenti nel midollo osseo anche in seguito al trattamento.5

Riferimenti
[1] Maude S et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia. N Engl J Med.  2014; 371:1507-17.

[2] Novartis Press Release. “Novartis personalized cell therapy CTL019 receives FDA Breakthrough Therapy designation.” Available at: http://www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2014/1816270.shtml. Accessed September 2014.

[3] US Food and Drug Administration. Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions - Drugs and Biologics Frequently Asked Questions: Breakthrough Therapies. Available at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM358301.pdf. Accessed September 2014.

[4] Howlader, N., Noone, A. M., Krapcho, M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. National Cancer Institute, April 2013; Section 28.9 (12). http://www.seer.cancer.gov/csr/1975_2010/results_merged/sect_28_childhood_cancer.pdf. Accessed June 2014.

[5] Apostolidou, Effrosyni, et al. Treatment of Acute Lymphoblastic Leukaemia. Drugs 2007; 67 (15): 2153-2171.