Leucemia linfoblastica acuta, dasatinib aggiunto alla chemio di prima linea migliora la sopravvivenza libera da malattia

L'aggiunta di dasatinib alla chemioterapia di prima linea ha portato a ottenere risposte molecolari di buona qualità e una sopravvivenza libera da malattia (DFS) duratura in pazienti con leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia-positiva (Ph+) in uno studio di fase II pubblicato da poco su Annals of Oncology.

L'aggiunta di dasatinib alla chemioterapia di prima linea ha portato a ottenere risposte molecolari di buona qualità e una sopravvivenza libera da malattia (DFS) duratura in pazienti con leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia-positiva (Ph+) in uno studio di fase II pubblicato da poco su Annals of Oncology.

Il trattamento con la chemioterapia e imatinib ha migliorato gli outcome nei pazienti adulti colpiti da leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia-positiva (Ph +), spiegano gli autori nell’introduzione. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti muore ancora a causa della progressione della malattia.

Nello studio appena uscito, Seok Lee, del Catholic Blood and Marrow Transplant Center dell'Università Cattolica della Corea, e gli altri ricercatori hanno provato a vedere se l'aggiunta di dasatinib alla chemioterapia di prima linea sia in grado di migliorare gli outcome nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph+ aumentando il tasso di risposta molecolare maggiore e consentendo così a un maggior numero di pazienti di sottoporsi al trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.

A tale scopo, i ricercatori hanno arruolato 51 pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph+ di nuova diagnosi e li hanno sottoposti a un ciclo di chemioterapia seguita da dasatinib 100 mg una volta al giorno per 4 settimane. I pazienti hanno fatto fino a quattro cicli in base alla disponibilità dei donatori (per i pazienti sottoposti a trapianto) o alla tollerabilità del trattamento (per i pazienti non sottoposti a trapianto). L’età media dei partecipanti era di 46 anni (range: 19-64).

Coloro che non potevano essere sottoposti al trapianto allogenico sono stati trattati con dasatinib per 2 anni se la malattia si manteneva stabile.

L'endpoint primario dello studio era il tasso di risposta molecolare maggiore alla fine del secondo ciclo di dasatinib e gli autori hanno definito la risposta molecolare completa come la non rilevabilità della malattia minima residua (MRD) o l'assenza di trascritti di BCR-ABL 1 rilevabili.

Quasi tutti i pazienti - 50 su 51, 98% - hanno raggiunto una remissione completa dopo il primo ciclo di dasatinib. Alla fine del secondo ciclo, il 93,9% dei pazienti valutabili (46) era in remissione completa persistente e il 77,6% dei pazienti (38) aveva una risposta molecolare maggiore (16 pazienti) o una MRD non rilevabile (22).

I ricercatori hanno classificato 23 pazienti (il 46,9%) come aventi una risposta molecolare precoce stabile, 15 (il 30,7%) come aventi una risposta molecolare tardiva e 11 (il 22,4%) come aventi una scarsa risposta molecolare.

In totale 39 pazienti (il 76,5%) sono stati sottoposti a trapianto allogenico durante la prima remissione completa, con un tempo mediano al trapianto di 156 giorni (range 112-248) dall'inizio del trattamento. I pazienti rimanenti non hanno potuto fare il trapianto causa di un decesso precoce (due pazienti), una recidiva al termine del secondo ciclo (due pazienti), la mancanza persistente di una remissione completa (un paziente) o la mancanza di un donatore compatibile (sette pazienti).

Dopo un follow-up mediano di 54 mesi (range: 40-63) i pazienti ancora in vita sono 26.

L'incidenza cumulativa di recidiva a 4 anni è risultata del 30% tra tutti i pazienti e del 20,5% tra coloro che hanno subito il trapianto durante la prima remissione completa, mentre la DFS a 4 anni è stata rispettivamente del 52% e 64,1%.

I pazienti con una scarsa risposta hanno mostrato un’incidenza cumulativa di recidiva più alta rispetto al gruppo con una risposta molecolare precoce stabile (60% contro 21,7%; P = 0,0018) nonché una DFS inferiore (30% contro 69,6%; P = 0,0015).

Nessun paziente ha abbandonato lo studio a causa di eventi avversi correlati al trattamento; tuttavia, sei hanno interrotto temporaneamente la terapia (con una durata mediana della sospensione pari a 7 giorni; range 3-14) e due di essi hanno ripreso il trattamento con dasatinib a un dosaggio ridotto rispetto a quello iniziale (70 mg/die).

Tra i limiti dello studio, gli autori segnalano la mancanza di randomizzazione e l'impossibilità di valutare il ruolo del trattamento con dasatinib dopo il trapianto.

Nella discussione, Lee e i colleghi scrivono che sono ora necessari ulteriori sforzi per determinare il ruolo della cinetica della MRD con la standardizzazione della quantificazione della MRD, per capire quali sono i migliori inibitori delle tirosin chinasi e come aggiustare l’intensità la chemioterapia e per stabilire quale sia la necessità del trapianto allogenico in un momento in cui è disponibile un’ampia gamma di inibitori delle tirosin chinasi per i pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta Ph+.

J.H. Yoon, et al. Minimal residual disease-based effect and long-term outcome of first-line dasatinib combined with chemotherapy for adult Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Ann Oncol. 2016; doi:10.1093/annonc/mdw123.
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