Leucemia linfoblastica acuta: il trapianto di cellule staminali ematopoietiche rimane lo standard of care

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) deve essere ancora considerato lo standard of care per i bambini con leucemia linfoblastica acuta (ALL). Nononostante i risultati promettenti, l'efficacia della terapia a cellule T con recettore dell'antigene chimerico (CAR T-cell) non Ŕ stata ancora dimostrata, come affermato da un esperto del settore, Peter Bader, Professore di pediatria del Johann Wolfgang Goethe University, Frankfurt, Germania.

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) deve essere ancora considerato lo standard of care per i bambini con leucemia linfoblastica acuta (ALL). Nononostante i risultati promettenti, l’efficacia della terapia a cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR T-cell) non è stata ancora dimostrata, come affermato da un esperto del settore, Peter Bader, Professore di pediatria del Johann Wolfgang Goethe University, Frankfurt, Germania.

Infatti, la sopravvivenza globale (OS) con il trapianto di cellule staminali nella ALL è aumentata, raggiungendo l’80% a 4 anni nei centri specializzati. I risultati sono meno positivi con i trapianti successivi, poiché la OS scende a circa il 30%. Questo ha aumentato l’interesse per terapie alternative, come le CAR T-cells.

In effetti, gli studi eseguiti con tisagenlecleucel nei bambini con ALL recidivata/refrattaria hanno mostrato risultati impressionanti, tanto che la US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il suo uso nel 2017.

Durante il suo intervento all’European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Annual Meeting 2019, Bader ha sottolineato il fatto che il HSCT allogenico "è la terapia standard of care di riferimento per i pazienti ad alto rischio remissione completa dopo 1, 2 o più anni." Le CAR T-cells "devono ancora dimostrare di essere superiori al trapianto, poiché la sopravvivenza dei nostri pazienti è la priorità." Bader ha aggiunto che, anche se le evidenze scientifiche sulle CAR T-cells stanno aumentando, il numero globale di pazienti trattati è ancora limitato.

Lola Manterola, presidente e fondatrice del CRIS Cancer Foundation, e tesoriere del EBMT Patient, Family and Donor Committee, che ha moderato la sessione, sostiene che il HSCT ha solide basi scientifiche con risultati prevedibili, e che il trapianto "ottimale" è quello eseguito da donatore compatibile. "MA le CAR T-cells rappresentano il futuro e sono, al momento, una valida alternativa quando il trapianto non funziona," ha aggiunto.

Manterola ha comunque posto l’attenzione sul fatto che "dobbiamo ancora sapere quali sono i migliori pazienti candidati a ricevere le CAR-T cell," notando che questo è l’oggetto delle ricerche future. "Al momento attuale, dobbiamo cercare di avere più donatori per ampliare le possibilità di trapianto di midollo osseo, ma anche un occhio di riguardo a questa nuova terapia per i pazienti con recidiva, e investire sulla ricerca per offrire al medico più alternative terapeutiche e usare le CAR T-cell in futuro".

Manterola ha aggiunto che "è interessante per me come paziente" sapere che le CAR T-cells hanno notevoli effetti collaterali, "poiché talvolta si pensa che l’immunoterapia non abbia molti eventi avversi. Oggi dobbiamo focalizzarci sul miglior trattamento per i pazienti."

Procedure complesse
Nella sua presentazione, Bader ha sottolineato il fatto che, mentre il trapianto di cellule staminali è diventato una "eccellente opzione terapeutica" per i pazienti ad alto rischio, rimano comunque una procedura "complessa" e potenzialmente pericolosa. Di conseguenza, i pazienti devono essere selezionati in maniera adeguata. Per valutare la performance del HSCT nella ALL ad alto rischio, Bader ha illustrato i risultati dello studio ALL-SCT-BFM-2003, pubblicati nel 2015 sul Journal of Clinical Oncology.

411 bambini sono stati sottoposti a trapianto da donatore compatibile familiare (fratello) (MSD; n = 105) o e da donatore compatibile non familiare (MUD; n = 306). La sopravvivenza libera da eventi a 4 anni era simile nei due gruppi: 71% nel gruppo MSD e 67% nel gruppo MUD. Anche l’incidenza di recidiva a 4 anni era simile, rispettivamente 24% e 22%. E’ stata comunque osservate un’incidenza significativamente superiore di decessi non correlati a recidiva nel gruppo MUD rispetto al gruppo MSD: 10% vs 3% (p = 0.017).

I dati del centro di Francoforte
Successivamente, Bader ha presentato i dati del suo centro di Francoforte su 162 casi di leucemia mieloide acuta (AML) e ALL sottoposti a HSCT allogenico tra il 2005 e il 2016. I risultati mostrano che, stratificando i pazienti per tipo di donatore, non erano presenti differenze significativa in termini di OS a 4 anni, di sopravvivenza libera da eventi, di incidenza cumulativa di recidive o di decessi non correlati a recidiva.

Sono state osservare comunque notevoli differenze tra pazienti MSD e MUD in termini di incidenza cumulativa di recidive (38% e 17%) e di decessi non correlati a recidiva (3% e 15%). Nei pazienti con ALL, Bader ha notato che, al pari dello studio ALL-SCT-BFM-2003, la differenza di decessi non correlati a recidiva tra pazienti MSD e MUD era significativa (p = 0.05).

Nonostante questo, Bader ha mostrato che la sopravvivenza dopo HSCT nei pazienti con leucemia acuta è migliorata dal 68% negli anni 2005–2008 all’80% negli anni 2012–2016. Questo è dovuto soprattutto dalla riduzione della percentuale dei decessi non correlati a recidiva a 4 anni (dal 20% al 7% nello stesso periodo di tempo). Nei pazienti con ALL, questa riduzione era significativa (dal 19% nel 2005–2008 al 4% nel 2012–2016, HR 0,20, p = 0.04).

Cosa ci aspetta in futuro?
La domanda successiva è però questa: cosa fare dopo una recidiva. Bader ha evidenziato i dati che mostrano che un secondo HSCT nella ALL ha una percentuale di sopravvivenza senza leucemia a 5 anni del 31% e una OS del 33%. Questi riflette l’elevata incidenza cumulativa di recidive a 5 anni (47%) e l’alta una percentuale di mortalità non correlata a recidiva (22%).

Bader ha affermato che questi risultati evidenziano la difficolta a trattare i pazienti con recidiva. "Questo è il motivo per cui dobbiamo trovare nuove terapie," ha continuato "tra cui le CAR T-cell, sui cui c’è molto interesse per la leucemia infantile.

Grupp e Collaboratori hanno pubblicato nel 2013 i risultati di 2 pazienti con ALL, che hanno ottenuto la remissione completa con la terapia CAR T anti-CD19. Lo studio a braccio singolo in aperto di fase 2 ELIANA di Novartis ha valutato l’efficacia di questa terapia, denominata tisagenlecleucel, in pazienti in buone condizioni cliniche con ALL a cellule B recidivata/refrattaria CD19 positiva controllata per almeno 2-4 mesi. Bader ha spiegato che il mantenimento del controllo di malattia è necessario perché la preparazione del farmaco richiede circa 3 mesi. Nonostante questi limiti, lo studio ELIANA ha mostrato che tisagenlecleucel è stato in grado di ottenere la remissione in 61 (81%) dei 75 bambini leucemici a 3 mesi. La sopravvivenza libera da eventi a 12 mesi era del 50%, e la OS era del 76%. Bader ha però sottolineato il fatto che nel 73% dei pazienti si sono verificati eventi avversi di grado 3/4 potenzialmente correlati a tisagenlecleucel, e il 77% dei pazienti ha avuto una sindrome da rilascio di citochine di qualsiasi grado.

Interesse crescente sulla terapia CAR T-Cell
Questi risultati hanno ampliato l’interesse verso la terapia con CAR T-cell. Bader ha detto che sono attualmente in corso 4 studi clinici su farmaci anti-CD19, per un totale di 183 pazienti con diverse caratteristiche cliniche. Ad oggi, questi studi hanno mostrato alte percentuali di sopravvivenza libera da eventi e di OS, simili a quelle dello studio ELIANA.

Comunque, hanno anche mostrato che esistono numerose variabili che possono avere un impatto sull’outcome della terapia con CAR T-cell. Alcune variabili sono proprie del paziente, come l’età e la terapia pregressa, mentre le cellule T espanse, soprattutto se in modo scarso, possono esprimere geni associati a glicolisi, esaurimento e apoptosi; inoltre, esiste la possibilità di un 'antigen escape' delle cellule leucemiche.

Durante la discussione seguita alla presentazione, Bader si è soffermato su alcuni problemi della terapia con CAR T-cell, notando che, sebbene raramente, le cellule leucemiche possono modificarsi tra la leucaferesi e l’infusione delle cellule T modificate. Ha spiegato che le cellule leucemiche possono "rilasciare" il CD19 nel plasma e diventare "inerti."; di conseguenza, non vengono più attaccate dalle CAR T-cells. Bader ha detto che questo è sfortunatamente un problema relativamente comune, osservato in circa il 30% dei casi di recidiva dopo terapia con CAR T-cell.

Per quanto riguarda il momento più opportuno per utilizzare le CAR T-cell nel trattamento dei pazienti con ALL a cellule B, Bader ha ricordato alla platea il documento di consensus pubblicato nel 2018 dall’EBMT and American Society for Blood and Marrow Transplantation, realizzato per essere una "guida iniziale per navigare tra gli scenari della pratica clinica quotidiana, che diventa oggi più importante dopo l’approvazione della prima CAR-T per la ALL a cellule B." Quando l’FDA ha approvato tisagenlecleucel in questa popolazione, l’indicazione era in pazienti di età ≤ 25 anni con malattia recidivata/refrattaria, e questo è stato il punto di partenza della consensus, ha commentato Bader.

Bader ha enfatizzato il fatto che il HCST viene in genere raccomandato per tutti i pazienti con ALL con pregresso fallimento a una terapia primaria di induzione. Ha continuato: "Se ho un paziente con una leucemia a cellule T, un tipo di tumore che in pratica non viene curato molto bene con la chemioterapia, perché permane sempre una malattia minima residua, c’è l’indicazione al trapianto allogenico."

Nei pazienti del sottogruppo ipodiploide, gli esperti raccomandano il HSCT. Comunque, Bader ha detto che può essere difficile eseguire il trapianto in questi pazienti e si può raccomandare la terapia con CAR-T cell. I pazienti con un fenotipo B, che "vengono curati abbastanza bene con la chemioterapia" ed esprimono CD19, possono essere sottoposti a HSCT o eseguire una terapia con CAR T-cell, ha concluso Bader. Dal momento della terza remissione, comunque, il trattamento raccomandato è il HSCT.


Bibliografia
• European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Annual Meeting 2019: CAR T-cells or transplantation? Pros/Cons. Presented March 24, 2019.