Leucemia linfoblastica acuta, inibizione dei checkpoint pu˛ migliorare la persistenza delle CAR T-cells. #ASH2018

Al congresso dell'American Society of Hematology (ASH), terminato di recente a San Diego, grande interesse ha destato uno studio che, per quanto preliminare, lascia intravedere la possibilitÓ di combinare il trattamento con le CAR T-cells con l'inibizione dei checkpoint immunitari per migliorare gli outcome dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta.

Al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), terminato di recente a San Diego, grande interesse ha destato uno studio che, per quanto preliminare, lascia intravedere la possibilità di combinare il trattamento con le CAR T-cells con l'inibizione dei checkpoint immunitari per migliorare gli outcome dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta.

Nel lavoro presentato all’ASH, in particolare, l’aggiunta al trattamento con CAR T-cells anti-CD19 di un inibitore del checkpoint immunitario PD-1 (pembrolizumab o nivolumab) è sembrata una strategia promettente per aumentare o prolungare la risposta alle CAR T-cells in bambini con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivata.

Risposta al trattamento nella metà dei pazienti
Complessivamente, sette dei 14 pazienti trattati con l’anti-PD-1 hanno mostrato risposte complete o parziali al trattamento. I pazienti che hanno risposto e quelli che non hanno risposto presentavano caratteristiche diverse, il che potrebbero dare indicazioni utili per un futuro impiego degli inibitori dei checkpoint immunitari dopo la terapia con le CAR T-cells.

«Gli inibitori del checkpoint immunitario PD-1 possono essere tranquillamente combinati con le CAR T-cells anti-CD19 e possono migliorarne la persistenza», ha detto in conferenza stampa la prima autrice dello studio, Shannon Maude, del Children’s Hospital di Philadelphia, aggiungendo che «questa strategia può essere particolarmente utile per i pazienti che hanno un recupero precoce delle cellule B e per quelli con malattia extramidollare bulky».

Possibile ruolo di PD-1 nell’esaurimento delle CAR T cells
La terapia con CAR T-cells può indurre remissioni complete in oltre l'80% dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata, ma a 12 mesi dall’infusione la sopravvivenza libera da recidive scende al 60% a causa dello sviluppo di recidive CD19-positive (nelle quali il tumore esprime ancora l’antigene CD19) e recidive CD19-negative (nelle quali le cellule tumorali sembrano aver perso l’antigene). Le recidive CD19-positive che si verificano durante questo periodo dipendono solitamente da una perdita precoce delle CAR T-cells.

Un potenziale meccanismo per la perdita della risposta delle CAR T-cells è l'esaurimento delle cellule T attivate correlato alla stimolazione dei pathway dei checkpoint immunitari, come PD-1, ha spiegato la Maude, per cui l'inibizione di PD-1 o del suo ligando (PD-L1) potrebbe ridurre quest’effetto e migliorare la funzione e la persistenza delle CAR T cells.

Per testare quest’ipotesi, i ricercatori hanno studiato 14 pazienti fra i 4 e i 17 anni di età con leucemia linfoblastica acuta a cellule B o linfoma linfoblastico a cellule B già trattati e ricaduti, che avevano mostrato una perdita precoce delle CAR T cells o una risposta parziale o nulla al trattamento con le CAR T cells.

Trattamento con CAR T cells anti-CD19 e 14 giorni dopo con l’anti-PD-1
I partecipanti sono stati trattati con CAR T cells anti-CD19 (di cui quattro con tisagenlecleucel e 10 con le CAR T cells di nuova generazione CTL119), in combinazione con un inibitore di PD-1, che era pembrolizumab in tutti i pazienti tranne uno (trattato con nivolumab).
Il trattamento con l’anti-PD-1 è iniziato non prima di 14 giorni dopo l'infusione delle CAR T cells e, nei pazienti che avevano sviluppato la sindrome da rilascio di citochine, dopo la risoluzione dei sintomi di questa complicanza. Inoltre, l’inibitore del checkpoint poteva essere somministrato ripetutamente, ogni 3 settimane.

Dei 14 pazienti, quattro avevano risposto parzialmente o per nulla alla terapia con le CAR T cells, sei avevano mostrato una scarsa persistenza della risposta e quattro avevano una malattia extramidollare bulky.

Aplasia delle cellule B ristabilita in tre pazienti su sei
Tutti e quattro i pazienti che avevano risposto parzialmente o per nulla alla terapia con le CAR T cells hanno mostrato una progressione della malattia dopo la somministrazione dell’anti-PD-1. Tuttavia, in tre dei sei pazienti che avevano mostrato una scarsa persistenza della risposta si è ristabilita l'aplasia delle cellule B  un indicatore del funzionamento delle CAR T cells  e una risposta completa prolungata. Inoltre, tutti e quattro i pazienti con malattia extramidollare bulky hanno risposto all’anti-PD-1, due in modo completo e gli altri due in modo parziale.

Un paziente ha mostrato una proliferazione delle CAR T cells alcuni giorni dopo l’avvio dell’immunoterapia con l’inibitore di PD-1.

Nessuna tossicità inattesa o fatali, sindrome da rilascio di citochine lieve
Sul fronte della sicurezza, non si sono osservate tossicità inattese o fatali, ha riferito la Maude.

Fra gli eventi avversi, si sono registrati sintomi lievi di sindrome da rilascio di citochine e febbre, tipici della risposta proliferativa delle CAR T cells. La sindrome da rilascio di citochine si è manifestata in tre pazienti entro 2 giorni dall'inizio del trattamento con l’anti-PD-1.

Si sono poi manifestati altri eventi avversi precoci o tardivi associati all'inibizione di PD-1, fra cui pancreatite acuta, ipotiroidismo, artralgia, orticaria e quattro casi di citopenia di grado 3-4, ma questi eventi sono stati generalmente tollerabili o reversibili al momento della sospensione del farmaco.
Due pazienti che hanno interrotto pembrolizumab a causa di effetti avversi comparsi dopo somministrazioni ripetute dell’inibitore sono andati incontro a una recidiva o a una progressione della malattia entro poche settimane dalla sospensione del farmaco.

Prospettive future di ricerca
«Finora abbiamo fatto un piccolo studio; perciò dobbiamo approfondire e identificare le caratteristiche biologiche che possono spiegare come mai alcuni pazienti rispondono alle CAR T-cells, mentre altri no, oltre che capire se ci sono fattori predittivi di maggior beneficio» ha detto la Maude.

«Vogliamo quindi studiare un maggior numero di pazienti, pazienti in cui non si è avuta la stessa risposta eccellente alla terapia con le CAR T-cells che abbiamo visto in altri, e cercare di selezionare popolazioni particolari che pensiamo potrebbero beneficiare dell’aggiunta a questo trattamento dell’immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari» ha aggiunto l’autrice.

Nel contempo, i ricercatori continueranno a seguire i 14 pazienti trattati con l’anti-PD-1 nello studio portato a San Diego e valuteranno altre strategie di combinazione che potrebbero aiutare a migliorare gli outcome dei pazienti trattati con le CAR T cells.

A.M. Li, et al. Checkpoint inhibitors augment CD19-directed chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy in relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia. Presented at: Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; Dec. 1-4, 2018; San Diego. Abstract 556.
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