Leucemia linfoblastica acuta, inotuzumab ozogamicin batte la chemio nei pazienti recidivati/refrattari

Il coniugato anticorpo-farmaco anti-CD22 inotuzumab ozogamicin migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e le percentuali di remissione completa (CR) rispetto alla chemioterapia nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria. Lo dimostra chiaramente lo studio di fase III INO -VATE ALL, di cui sono stati presentati i risultati finali all'ultimo congresso della European Hematology Association (EHA), terminato da poco a Copenhagen. Il lavoro č stato pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Il coniugato anticorpo-farmaco anti-CD22 inotuzumab ozogamicin migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e le percentuali di remissione completa (CR) rispetto alla chemioterapia nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria. Lo dimostra chiaramente lo studio di fase III INO -VATE ALL, di cui sono stati presentati i risultati finali all’ultimo congresso della European Hematology Association (EHA), terminato da poco a Copenhagen. Il lavoro è stato pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Il farmaco sperimentale ha dimostrato di migliorare anche la sopravvivenza globale (OS), ma la differenza rispetto alla chemio è risultata appena al di sotto della significatività statistica.

La PFS mediana è risultata di 5 mesi nel gruppo trattato con inotuzumab ozogamicin (IC al 95% 3,7-5,6) contro 1,8 mesi (IC al 95% 1,5-2,2) nel gruppo trattato con la chemioterapia standard (HR 0,45; IC al 97,5% 0,34 -0,61; P < 0,001), mentre la percentuale di CR o CR con recupero ematologico incompleto è stata rispettivamente dell’80,7% contro 29,4% (IC al 95% 21,0-38,8; P < 0,001).

L'OS a 2 anni è risultata del 23% con inotuzumab ozogamicin (IC al 95% 16-30) contro il 10% con la chemioterapia (IC al 95% 5-16) e con il coniugato anticorpo-farmaco si è trovato un vantaggio del 23% nell’OS mediana, che tuttavia non ha raggiunto la significatività statistica (HR 0,77; IC al 97,5% 0,58-1,03; P = 0,04).

Risultati molto significativi
"La leucemia linfoblastica acuta recidivante/refrattaria ha una prognosi infausta, con una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 10%, ed è una patologia per cui c’è ancora un bisogno medico non soddisfatto " ha spiegato  il primo autore dello studio, Hagop Kantarjian, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, presentando i dati al congresso.

 “Per una popolazione di pazienti che ha poche opzioni a disposizione, questi risultati sono entusiasmanti” ha affermato Kantarjian.

Commento analogo da parte di Shai Izraeli, del Childhood Leukemia Research Center presso il Sheba Medical Center di Ramat Gan, in Israele. “Questi risultati sono molto significativi” ha affermato il professore, che non è tra gli autori dello studio, ma era co-moderatore della sessione in cui il lavoro è stato presentato.

"Ci sono risposte molto chiare. Senza ombra di dubbio inotuzumab ozogamicin è un agente molto efficace, ma l'attività in monoterapia è ovviamente limitata e questo si riflette nei pochi mesi di vita guadagnati con la terapia con questo farmaco" ha commentato Izraeli. Tuttavia, ha sottolineato l’esperto, “qualunque miglioramento nel trattamento di questa patologia è importante, perché i pazienti con leucemia linfoblastica acuta hanno una prognosi molto sfavorevole”.

Il disegno dello studio
Lo studio INO-VATE ALL è un trial multicentrico internazionale di fase III, randomizzato e in aperto, che ha coinvolto 326 pazienti, arruolati in 117 centri di 18 diversi Paesi. Tutti i partecipanti avevano almeno 18 anni, erano recidivati o refrattari, avevano un tumore CD-22-positivo ed erano in lista per essere sottoposti al  primo o al secondo trattamento di salvataggio; inoltre, potevano essere sia cromosoma Philadelphia -positivi (Ph+) sia cromosoma Philadelphia-negativi (Ph-).

I pazienti sono stati trattati in un rapporto 1: 1 con inotuzumab ozogamicin o la chemioterapa standard scelta dello sperimentatore. I medici potevano scegliere tra i seguenti tre regimi: FLAG (fludarabina, citarabina e GCSF) oppure citarabina più mitoxantrone oppure citarabina ad alto dosaggio. Non era permesso alcun crossover tra i gruppi.

Gli sperimentatori hanno stratificato i partecipanti in base al fatto la loro prima remissione fosse durata più o meno di 12 mesi, alla fase del trattamento di salvataggio e all’età. Ai pazienti che raggiungevano una remissione completa era consentito sottoporsi al trapianto di cellule staminali, a discrezione dello sperimentatore.

Lo studio aveva due endpoint primari. Il primo, il raggiungimento della CR o della CR con recupero ematologico incompleto, è stato valutato nei primi 218 pazienti randomizzati. Il secondo era l’OS, valutata su 326 pazienti. Gli endpoint secondari comprendevano la sicurezza, la negatività della malattia minima residua (MRD) nei pazienti che avevano raggiunto la CR o la CR con recupero ematologico incompleto, la durata della remissione, la PFS e la transizione al trapianto di cellule staminali.

Più pazienti con MRD negativa
Nei pazienti trattati con inotuzumab ozogamicin, la percentuale di MRD-negatività è risultata del 78,4% (IC al 95% 68-87) contro il 28,1% (IC al 95% 14-47) in quelli sottoposti alla chemioterapia (P < 0,001) e la durata mediana della risposta è stata di 4,6 mesi con il farmaco sperimentale (IC al 95% 3,9-5,4) contro 3,1 mesi (IC al 95% 1,4-4,9) con la chemioterapia (HR 0,55; IC al 95% 0,31-0,96; P = 0,03).

Inoltre, nel gruppo trattato con il coniugato anticorpo-farmaco un numero significativamente maggiore di pazienti ha proceduto al trapianto di cellule staminali rispetto al gruppo trattato con la chemioterapia standard (41% contro 11%; P < 0,001).

Lo studio ha anche evidenziato una forte tendenza verso un’OS mediana più lunga nei pazienti trattati con inotuzumab ozogamicin rispetto a quelli trattati con la chemioterapia. “La mancanza di significatività statistica non significa che non ci sia stato un beneficio” ha osservato Kantarjian.

Utilizzando un'analisi post-hoc ristretta del tempo medio di sopravvivenza media – un’analisi statistica oggi di uso comune per i tumori solidi, ha spiegato Kantarjian - , l’OS media è risultata di 13,9 mesi (± 1,10) con inotuzumab ozogamicin contro 9,9 mesi (± 0,85) con la chemioterapia (P = 0,005). "Questa analisi statistica è un'alternativa che misura la sopravvivenza media dall'inizio dello studio fino a una punto specifico" ha spiegato l’autore.

Risultati inferiori nei pazienti con malattia Ph+
Inotuzumab ozogamicin ha portato a risultati migliori anche nelle diverse categorie di rischio, nei diversi gruppi di età e nelle diverse categorie citogenetiche. Tuttavia, i pazienti con malattia Ph+ sono sembrati beneficiare di meno di inotuzumab ozogamicin che non della chemioterapia.

"Questo perché molti dei pazienti con malattia Ph+ sono stati arruolati da centri europei, nei quali avevano fatto in precedenza una chemioterapia minima e in genere un solo inibitore delle tirosin chinasi" ha detto Kantarjian. "Perciò, quando sono stati assegnati alla terapia standard erano ancora sensibili alla chemioterapia intensiva e sono stati in grado di accedere in seguito alla terapia con un inibitore delle tirosin chinasi. Infatti, dei 28 pazienti Ph+ assegnati alla terapia standard, 16 sono stati trattati in seguito con un inibitore delle tirosin chinasi.

La sopravvivenza mediana per i pazienti con malattia Ph+ trattati con inotuzumab ozogamicin è stata di 7,7 mesi, dato definito da Kantarjian “impressionante” rispetto agli standard storici, ma ancora inferiore a quanto ottenuto con la chemioterapia nello studio INO -VATE ALL.

Prevenire la malattia veno-occlusiva epatica
Gli eventi avversi più comuni osservati nei due gruppi sono state le citopenie, tra cui la neutropenia febbrile, che si è manifestata nel 16% dei pazienti trattati con l'agente sperimentale contro il 22% nel braccio di controllo. Gli eventi avversi emergenti non ematologici comuni manifestatisi durante il trattamento con inotuzumab ozogamicin sono stati nausea (32%), cefalea (28%) e piressia (27%), mentre con la chemioterapia gli eventi avversi più comuni sono stati nausea (47%), piressia (43%) e diarrea (40%).

L’incidenza della malattie veno-occlusiva epatica di qualsiasi grado (VOD) è risultata significativamente maggiore nel gruppo trattato con inotuzumab ozogamicin che non in quello sottoposto alla chemioterapia (11% contro 1%). Cinque pazienti trattati con inotuzumab ozogamicin hanno sviluppato VOD durante il trattamento con il farmaco e 10 dopo il successivo trapianto di cellule staminali. Nel gruppo di controllo non si è verificato nessun caso di VOD durante il trattamento con la chemioterapia, mentre un paziente ha sviluppato la malattia dopo il trapianto di staminali.

Considerando i pazienti che hanno sviluppato VOD durante il trattamento con inotuzumab ozogamicin e prima del successivo trapianto di cellule staminali autologhe, l’incidenza di quest’evento avverso è stata del 3%, simile a quanto riscontrato nel linfoma, ha detto Kantarjian.

L’autore ha anche osservato che nel suo centro si è ridotta l’incidenza della VOD a meno del 5% evitando l’uso di agenti che danneggiano il fegato e adottando misure di prevenzione della complicanza.

Il futuro è in combinazione
"A mio parere, se si adottano misure di prevenzione adeguate inotuzumab ozogamicin è ben tollerato, e la mia speranza è che presto, in futuro, questo farmaco verrà utilizzato non come agente singolo, ma in combinazione con la chemioterapia o con altri anticorpi (ad esempio, anti-CD19); in questo modo si spera di migliorare gli outcome dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta sia recidivata/refrattaria sia di nuova diagnosi rispetto a quello che vediamo oggi” ha commentato Kantarjian.

"La mia speranza è che fra 5 anni da oggi, invece di curare i pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria e di nuova diagnosi con 2 anni e mezzo-3 di chemioterapia intensiva, potremo essere in grado di trattarli con 2 o 3 mesi di terapia di induzione-consolidamento, poi con un anticorpo monoclonale o un cocktail di anticorpi monoclonali per altri 3-6 mesi, consentendo una maggiore compliance, una terapia molto più breve, tossicità inferiori a breve e a lungo termine legate alla legate alla chemioterapia e, si spera, una sopravvivenza superiore" ha aggiunto l’autore.

Anche secondo Izraeli, l’impiego di inotuzumab ozogamicin in combinazione con altri trattamenti potrebbe portare a miglioramenti sostanziali degli outcome. "Credo che la sfida sia quella di condurre due tipi di studi clinici: combinare inotuzumab con la chemioterapia e combinare e confrontare diversi tipi di immunoterapie per colpire simultaneamente CD19 e CD22" ha concluso il moderatore.

Nell’ottobre 2015, la Food and Drug Administration (Fda) ha concesso a inotuzumab ozogamicin la designazione di ‘breakthrough therapy ‘come potenziale trattamento per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria, proprio sulla base dei primi risultati dello studio INO-VATE ALL.

Alessandra Terzaghi

H. Kantarjian, et al. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1509277.
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H. Kantarjian, et al. Overall survival in relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia patients receiving inotuzumab ozogamicin vs standard care in the phase 3 INO-VATE study. EHA 2016; abstract LB2233.
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