Il trattamento con il coniugato farmaco-anticorpo inotuzumab ozogamicin ha migliorato in modo significativo le percentuali di remissione ematologica completa rispetto alla chemioterapia standard in pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta recidivato o refrattaria, CD22-positiva, nello studio di fase III INO-VATE ALL.

La remissione ematologica completa è uno dei due endopoint primari del trial; l’altro è la sopravvivenza globale (OS). Pfizer, che sa sviluppando il prodotto, riferisce in un comunicato stampa che lo studio proseguirà per consentire ai dati di OS di raggiungere la maturità.

"Siamo entusiasti dei risultati dello studio INO-VATE ALL, specie perché la leucemia linfoblastica acuta recidivata e/o refrattaria è una malattia particolarmente difficile da trattare negli adulti. I risultati top-line dimostrano che inotuzumab ozogamicin ha le potenzialità per rappresentare una nuova importante opzione terapeutica per i pazienti con malattia recidivante o refrattaria” afferma Mace Rothenberg, direttore medico di Pfizer Oncology, nella nota aziendale, aggiungendo che Pfizer presenterà questi dati alla Food and Drug Administration e alle altre autorità regolatorie.

Lo studio INO-VATE ALL, noto anche come studio 1022, è un trial di fase III randomizzato, controllato e in aperto, in cui sono state valutate efficacia e sicurezza di inotuzumab ozogamicin rispetto alla chemioterapia standard in 326 pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria CD22-positivi.

I pazienti del braccio inotuzumab ozogamicin sono stati trattati con 0,8-0,5 mg/m2 di farmaco somministrato per via endovenosa una volta alla settimana per 3 settimane in un ciclo da 21 a 28 giorni per un massimo di sei cicli. Nel braccio di controllo, i pazienti sono stati trattati con fludarabina più citarabina e G-CSF, citarabina ad alte dosi o citarabina più mitoxantrone.

I due endpoint primari dello studio erano l’OS e la remissione ematologica (definita come una risposta completa, con o senza recupero delle piastrine e/o dei neutrofili). Oltre a queste valutazioni, lo studio prevedeva l’analisi di outcome secondari tra cui la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la durata della risposta, la percentuale di pazienti sottoposti al trapianto di cellule staminali, la malattia minima residua, la sicurezza e la qualità della vita.

In un precedente studio di fase II (pubblicato nel 2013 su Cancer), 49 pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria, CD22-positivi, sono stati trattati con inotuzumab ozogamicin a un dosaggio pari a 1,3-1,8 mg/m2 ogni 3-4 settimane. Dopo aver ottenuto risultati promettenti, i ricercatori hanno arruolato altri 41 pazienti, modificando il dosaggio: 0,8 mg/m2 somministrati settimanalmente o 0,5 mg/m2 nei giorni 8 e 15 di ciascun ciclo.

Nei primi 49 pazienti, il 18% ha ottenuto una risposta completa e il 39% aveva una risposta completa midollare, con una percentuale di risposta complessiva (ORR) del 57%. Due pazienti sono deceduti entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.

Nell'analisi finale, effettuata su 90 pazienti, l’ORR è risultata del 58%, quella di risposta completa del 19% e quella di risposta completa midollare del 9%. L’OS mediana è stata di 6,2 mesi, ma nel braccio trattato con la somministrazione settimanale è arrivata a 7,3 mesi, mentre la durata mediana della remissione è stata di 7 mesi. Nel complesso, il 40% dei pazienti ha potuto sottoporsi al trapianto di cellule staminali allogeniche.

Gli eventi avversi di qualunque grado più comuni con inotuzumab ozogamicin sono risultati la febbre, l’ipotensione e la tossicità epatica. Nello studio di fase III di cui sono stati ora annunciati i risultati top-line, non sono stati segnalati eventi avversi nuovi o inaspettati.

Pfizer ha reso noto di essere intenzionata a presentare ulteriori dati dello studio in uno dei prossimi convegni del settore.

Inotuzumab ozogamicin è un coniugato farmaco-anticorpo formato da un anticorpo IgG4 umanizzato diretto contro CD22, un antigene di superficie espresso da circa il 90% delle neoplasie a cellule B, legato covalentemente a un agente citotossico (l’N-acetil-gamma-dimetil caliceamicina idrazide, CalichDMH). Quando si lega all’antigene CD22 presente sulle cellule B tumorali, il farmaco viene internalizzato e l’agente citotossico viene rilasciato all’interno della cellula, dove provoca rotture del DNA a doppio filamento e induce l’apoptosi.

Il nuovo agente si è dimostrato promettente in combinazione con una chemioterapia a bassa intensità come terapia di prima linea per pazienti anziani affetti da leucemia linfoblastica acuta in uno studio presentato al congresso dell’American Society of Hematology (ASH) lo scorso anno. Nel trial, che ha coinvolto 27 pazienti, la percentuale di risposta completa (comprese le risposte complete con recupero incompleto delle piastrine) è stata del 96%, la PFS a un anno dell’81% e l’OS a un anno del 78%.

In un secondo studio, presentato sempre al congresso dell’ASH, un trattamento settimanale con inotuzumab ozogamicin in monoterapia ha dato una percentuale di risposta completa del 65,7% in 35 pazienti adulti con   leucemia linfoblastica acuta recidivante/refrattaria. L’OS mediana è stata di 7,4 mesi e gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 sono stati trombocitopenia (34%), neutropenia (20%) e neutropenia febbrile (20%).

Intanto, Pfizer sta continuando a valutare inotuzumab ozogamicin come trattamento per diverse neoplasie ematologiche. Per esempio, lo si sta valutando in uno studio di fase I/II (NCT01371630). come trattamento per i pazienti anziani affetti da leucemia linfoblastica acuta; inoltre, è attualmente in studio in un altro trial di fase I/II (NCT01664910) come trattamento per i pazienti con neoplasie linfoidi CD22-positive.