Leucemia linfoblastica acuta, le CAR T-cells possono far da ponte al trapianto

La terapia con CAR T-cells potrebbe avere un ruolo sinergico con il trapianto di cellule staminali emapoietiche nel migliorare la sopravvivenza libera da leucemia senza aumentare il rischio di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) grave nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta. A suggerirlo sono i risultati di uno studio presentato in occasione dei BMT Tandem Meetings, a Salt Lake City.

La terapia con CAR T-cells potrebbe avere un ruolo sinergico con il trapianto di cellule staminali emapoietiche nel migliorare la sopravvivenza libera da leucemia senza aumentare il rischio di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) grave nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta. A suggerirlo sono i risultati di uno studio presentato in occasione dei BMT Tandem Meetings, a Salt Lake City.

Sebbene la terapia con CAR T-cells rappresenti una grande promessa per le neoplasie ematologiche, le risposte a questo trattamento non sono durature per tutti i pazienti, e la fuga antigene-negativa rappresenta una preoccupazione crescente per i medici.

Il trapianto di cellule staminali emapoietiche può essere un trattamento curativo per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata/refrattaria, in particolare per quelli in remissione con malattia minima residua (MRD) negativa.
La prima autrice dello studio, Haneen Shalabi, dei National Cancer Insititue/National Institutes of Health (NCI/NIH), e altri ricercatori hanno dimostrato in precedenza che la terapia con CAR T-cells può indurre una remissione con MRD negativa nei pazienti che hanno una sopravvivenza libera da leucemia prolungata dopo il trapianto di cellule staminali.

"Questo studio differisce da altre ricerche che sono state presentate perché abbiamo una grossa percentuale di pazienti che prima hanno fatto il trattamento con le CAR T-cells e dopo hanno fatto un trapianto di cellule staminali di consolidamento" ha spiegato la Shalabi, sottolineando come ci siano pochi dati su questo tipo di approccio.

Nell'analisi portata a Salt Lake City, la Shalabi e colleghi hanno analizzato la profondità della remissione, la persistenza delle CAR T-cells e le tossicità post-trapianto per comprendere meglio il ruolo della terapia con queste cellule modificate geneticamente nel setting peri-trapianto di cellule staminali.

L'analisi ha coinvolto bambini e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta CD19-positiva o CD22-positiva recidivata/refrattaria, di cui 55 trattati in uno studio di fase 1 con una terapia con CAR T-cells anti-CD19 e 36 con una terapia con CAR T-cells anti-CD22.

Nel complesso, i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa sono stati 54; di questi, 45 (28 trattati con le CAR T-cells anti-CD19 e 17 con le CAR T-cells anti-CD22) hanno raggiunto la negatività dell’MRD misurata con la citometria a flusso e 25 sono stati successivamente sottoposti al trapianto di cellule staminali.

Dei 20 pazienti che non hanno poi fatto il trapianto di staminali, 19 (il 95%) avevano già fatto un precedente trapianto e 16 (l’80%) hanno recidivato dopo l'infusione delle CAR T-cells.

Nei 25 pazienti che sono stati, invece, sottoposti al trapianto di staminali, il tempo mediano di esecuzione della procedura è risultato di 57 giorni (range: 44-126) dopo l’infusione delle CAR T-cells. Il trapianto era il primo per 19 pazienti, mentre i restanti sei ne avevano già fatto almeno un altro.

Utilizzando un metodo statistico in cui si confrontava il rischio di recidiva con il rischio di mortalità correlata al trapianto, l'incidenza cumulativa a 24 mesi di recidiva post-trapianto è risultata del 13,5% (IC al 95% 3,2-32,1) tra tutti i pazienti sottoposti al trapianto e 11,3 % (IC al 95% 1,7-31,1) tra i pazienti che hanno fatto solo un primo trapianto.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti alla procedura trapiantologica presso i centri nei quali erano assistiti e i regimi di preparazione e le fonti di cellule staminali variavano secondo le linee guida istituzionali.

Dieci pazienti (il 40%) hanno sviluppato una GVHD acuta, di cui il 12% una GVHD di grado da 3 a 4, un dato paragonabile ai tassi attesi di GVHD post-trapianto.

Sei pazienti sono deceduti e il decesso è stato ritenuto correlato al trapianto; di questi, due erano al secondo trapianto. Anche questi numeri sono paragonabili a quelli dei controlli storici, ha riferito la Shalabi.

L'analisi dell’MRD mediante sequenziamento di ultima generazione (NGS) era disponibile per otto pazienti trattati con le CAR T-cells anti-CD22. Tutti e otto i pazienti erano MRD-negativi secondo la citometria a flusso e sei sono risultati MRD-negativi anche secondo l’NGS; nei due rimanenti, l’MRD-negatività secondo l’NGS è stata raggiunta col tempo.

Per quanto riguarda la persistenza delle CAR T-cells, poiché il 67% dei pazienti trattati con la terapia anti-CD19 non presentava CAR T-cells rilevabili al momento dell'inizio del regime di preparazione, la persistenza delle CAR T-cells potrebbe aver influito sugli outcome post-trapianto e le CAR T-cells a durata d’azione più breve potrebbero essere preferibili quando il trapianto è un'opzione prontamente disponibile, ha detto la Shalabi.

"Tutte le CAR T-cells sono create in modo diverso" ha rimarcato. "Con CAR T-cells a durata d’azione più breve, la persistenza non c'è. In questa popolazione di pazienti ad alto rischio, alcuni dei quali non hanno mai raggiunto la remissione, portarli al trapianto sarebbe il trattamento ottimale dopo le CAR T-cells".

Sebbene i ricercatori non abbiano rilevato la presenza di CAR T-cells nel midollo osseo post-trapianto dei pazienti con MRD negativa che hanno fatto il trapianto mieloablativo, "non è questo il punto", ha detto un altro autore dello studio Daniel W. Lee, professore di oncoematologia pediatrica presso lo University of Virginia Children’s Hospital.

Lee ha aggiunto che la ricaduta senza che si sia fatto un trapianto dopo un’infusione di CAR T-cells avviene a causa di una fuga degli antigeni – verificatasi in almeno il 50% dei pazienti trattati con le CAR T-cells in alcune casistiche, il che significa che la persistenza delle cellule T-pre o post-trapianto potrebbe non avere importanza - o perché le CAR T-cells non persistono.

“I ricercatori hanno suggerito che la persistenza delle CAR T-cells o l’aplasia delle cellule B per almeno 6 mesi dopo l’infusione delle CAR T cells potrebbe essere correlata con un risultato migliore a lungo termine senza trapianto" ha aggiunto il professore. "Il problema è che non possiamo predire chi perderà l'aplasia delle cellule B durante quei 6 mesi e chi no".

“Lo standard di cura, almeno per un paziente con leucemia linfoblastica acuta in remissione con MRD negativa che non ha fatto un trapianto in precedenza, è di sottoporsi al trapianto di staminali, se idoneo a questa procedura" ha aggiunto Lee.

"Perché una terapia sperimentale, anche una terapia promettente come le CAR T-cells, che sono ancora nelle fasi iniziali di sperimentazione, dovrebbe cambiare decenni di dogma, solo perché le cellule persistono in una frazione di pazienti? Potremmo arrivarci un giorno, ma dobbiamo lavorare ancora sulla nostra capacità di prevedere quali pazienti ricadranno in quella categoria e quali no” ha proseguito Lee.

Sottoporsi a un trapianto in seguito alla terapia con CAR T-cells richiede un ulteriore ricovero in ospedale e implica dei costi, ma gli effetti a lungo termine della terapia con CAR T-cells potrebbero non essere così pronunciati come quelli che si ottengono con altre terapie, ha aggiunto la Shalabi.

"Sebbene gli effetti collaterali della terapia con CAR T-cells possano essere significativi, sono per lo più a breve termine e di solito si risolvono entro un mese", ha detto, inoltre, l’autrice. "I nostri pazienti hanno un'eccellente qualità della vita una volta dimessi dall'ospedale".

I ricercatori ipotizzano che la terapia con CAR T-cells, portando a una negatività della MRD, possa consentire la deintensificazione del condizionamento necessario per il trapianto di staminali, riducendo potenzialmente il rischio di mortalità correlata al trapianto e di comorbilità a lungo termine

"Inoltre, grazie al potere predittivo di recidiva che la valutazione della MRD mediante NGS fornisce rispetto alla valutazione mediante la citometria a flusso, abbiamo in programma di analizzare i risultati della MRD valutata mediante NGS per tutti i nostri pazienti trattati con le CAR T-cells" ha anticipato l’autrice senior dello studio, Nirali N. Shah, del Pediatric Oncology Branch del NCI.

H. Shalabi, et al. Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR-T) Therapy Can Render Patients with ALL into PCR-Negative Remission and Can be an Effective Bridge to Transplant (HCT). BMT Tandem Meetings 2018; abstract 6.
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