Leucemia linfoblastica acuta, modificando dose e schedula di CTL019 si può ridurre la tossicità

Oncologia-Ematologia

La dose e la schedula di somministrazione dell'immunoterapia con CAR T-cells CTL019 sono risultate associate con la gravità della sindrome da rilascio di citochine nei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta CD19-positiva, recidivata/refrattaria. Il dato emerge da uno studio presentato di recente a Chicago al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

La dose e la schedula di somministrazione dell’immunoterapia con CAR T-cells CTL019 sono risultate associate con la gravità della sindrome da rilascio di citochine nei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta CD19-positiva, recidivata/refrattaria. Il dato emerge da uno studio presentato di recente a Chicago al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

"La dose infusionale e la schedula di somministrazione di CTL019 nei pazienti adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta correlano sia con la gravità della sindrome da rilascio di citochine sia con la risposta" ha detto Noelle V. Frey, dell’Abramson Cancer Center della University of Pennsylvania, presentando i dati. "Uno schema di dosaggio frazionato permette di modificare in tempo reale in ciascun paziente la dose in risposta alla tossicità, pur consentendo di ottenere ancora alte percentuali di risposta" ha aggiunto la professoressa.

La sopravvivenza dei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria è molto limitata. Tuttavia, studi precedenti su pazienti adulti e pediatrici con malattia recidivata/refrattaria hanno mostrato percentuali di risposta comprese fra il 70% e il 90% ottenute con diverse immunoterapie sperimentali con CAR T cells anti-CD19.

Prima dell’infusione delle CAR T cells, i pazienti vengono sottoposti a una procedura di leucaferesi per raccogliere le cellule T autologhe. Una volta raccolte, queste cellule vengono espanse e attivate ex vivo, e poi geneticamente modificate in modo da esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere un antigene tumorale (CAR), come il CD19. Prima della reinfusione, il paziente viene sottoposto a una chemioterapia linfodepletiva per aumentare l'espansione delle CAR T cells e la loro persistenza ex vivo, ha spiegato la Frey.

"Purtroppo l'attivazione immunitaria che è fondamentale per ottenere queste percentuali elevate di risposta è anche responsabile della tossicità più significativa correlata al trattamento di questa terapia, che è la sindrome da rilascio di citochine" ha proseguito la specialista.

Nel lavoro presentato all’ASCO, la Frey e i suoi colleghi hanno analizzato i dati di 27 adulti trattati con l’immunoterapia CTL019 in due studi per cercare di vedere se la dose o la schedula di somministrazione della terapia avessero un qualche effetto sulla sindrome da rilascio di citochine. L'età media dei pazienti era di 44 anni (range: 21-72). Cinque pazienti avevano una malattia refrattaria, 9 erano già stati trattati con blinatumomab e altrettanti erano già stati sottoposti al trapianto allogenico di cellule staminali.

Tutti i partecipanti sono stati sottoposti alla linfodeplezione, seguita da un'infusione singola di CTL019 o infusioni frazionate nell’arco di 3 giorni (il giorno 1 il 10% della dose totale; il giorno 2 il 30% e il giorno 3 il 60%); la seconda e terza infusione non venivano effettuate se comparivano segni precoci di sindrome da rilascio di citochine.

Sei pazienti sono stati trattati con un’infusione frazionata ad alto dosaggio (5 × 108). Questi pazienti hanno manifestato tutti una sindrome da rilascio di citochine gestibile e tutti hanno risposto al trattamento. Altri sei pazienti hanno ricevuto un’infusione singola ad alto dosaggio (5 × 108). La metà dei pazienti ha ottenuto una risposta completa, ma questo trattamento è stato ritenuto non sicuro, perché tre pazienti sono morti precocemente a causa di un evento avverso correlato al trattamento almeno in parte attribuibile alla sindrome da rilascio di citochine, ha detto la Frey.

I ricercatori hanno quindi sottoposto 9 pazienti a una singola infusione con una dose più bassa (5 × 107). Con questa dose, la sicurezza è stata ripristinata, ma l'efficacia è risultata gravemente compromessa. Alla fine, sono tornati al trattamento iniziale ad alto dosaggio con la somministrazione frazionata, osservando alte percentuali di risposta e una tossicità accettabile.

Nel complesso, la percentuale di risposta è stata di circa il 72%. I pazienti assegnati all’infusione frazionata con il dosaggio elevato hanno mostrato una percentuale di risposta dell’86%, con una sindrome da rilascio di citochine gestibile. In confronto, i pazienti trattati con il dosaggio più basso hanno mostrato una percentuale di risposta solo del 33%.

La Frey ha discusso i tre decessi correlati al trattamento con grande dettaglio, sottolineando che l’età dei pazienti e il loro carico di malattia al basale erano rappresentativi dell'intero gruppo. Tuttavia, tutti e tre i pazienti avevano contemporaneamente culture positive alla sepsi al momento della morte, il che, ha detto, ha contribuito al decesso in combinazione con la sindrome da rilascio di citochine.

Non si è trovata alcuna relazione chiara tra dose e neurotossicità. La maggior parte della neurotossicità è stata di grado 1/2 ed è tornata ai valori basali entro il giorno 28.

“Sappiamo che le CAR T-cells sono molto efficaci nella leucemia linfoblastica acuta recidivata e refrattaria. Tuttavia, sappiamo anche che la tossicità del trattamento può essere significativa e che questi pazienti possono sviluppare molto rapidamente una sindrome da rilascio di citochine e neurotossicità” ha commentato Eytan M. Stein, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

“Il fatto che la Frey e i colleghi siano stati in grado di dimostrare che attenuare e frazionare le dosi della terapia con CAR T-cells ha portato a una diminuzione della tossicità di grado 5 è molto significativo, perché non sapevamo in partenza se frazionare il dosaggio potesse ridurre l'efficacia di questi agenti. Questi risultati fanno fare un passo avanti perché consentono di somministrare questo trattamento con una tossicità gestibile, fermo restando che i pazienti devono essere monitorati con attenzione e c’è bisogno di un team di medici capaci di gestire questi effetti” ha aggiunto l’esperto, sottolineando che l’immunoterapia potrà essere praticata solo in centri che abbiano già accumulato una certa esperienza in materia e dotati di reparti di terapia intensiva.

Inoltre, Stein si è detto speranzoso che la Food and Drug Administration possa concedere alle CAR T cells un’approvazione accelerata, una volta che saranno stati completati gli studi clinici appropriati.

N.V. Frey, et al. Optimizing chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy for adult patients with relapsed or refractory (r/r) acute lymphoblastic leukemia (ALL). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 7002)
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