Il monitoraggio sequenziale dei livelli di malattia minima residua (MRD) durante l'induzione della remissione nei pazienti pediatrici affetti da leucemia linfoblastica acuta può aiutare a scegliere l’intensità del trattamento. Lo evidenzia uno studio randomizzato di autori americani pubblicato questo mese su The Lancet Oncology.

"L'analisi mostra che la terapia scelta in base alla malattia minima residua ha contribuito chiaramente ai tassi elevati e senza precedenti di sopravvivenza a lungo termine ottenuti nei pazienti di questo studio" afferma Ching-Hon Pui, primo firmatario del lavoro e capo del dipartimento di oncologia del St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis, in un comunicato stampa. "La malattia residua minima ha dimostrato di essere uno strumento potente per identificare i pazienti ad alto rischio che hanno bisogno di una terapia più intensiva e ha contribuito a evitare il sovratrattamento dei pazienti a basso rischio" aggiunge il ricercatore.

Il grado di MRD durante l'induzione della remissione è il più importante indicatore prognostico per i bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta, spiegano Pui e i colleghi nell’introduzione. I ricercatori hanno quindi provato a valutare l'associazione tra sopravvivenza libera da eventi (EFS) e l'utilizzo di misurazioni sequenziali della MRD per determinare i piani di trattamento.

L'analisi ha riguardato 498 bambini e ragazzi di età compresa tra 12 mesi e 18 anni ai quali era stata da poco diagnosticata una leucemia linfoblastica acuta. I ricercatori hanno classificato provvisoriamente i pazienti come a rischio di ricaduta basso, standard o elevato sulla base delle caratteristiche cliniche e dei parametri di laboratorio. Per avere una valutazione finale del rischio, al fine di stabilire l'intensità del trattamento aggiuntivo, hanno quindi misurato i livelli di MRD dei pazienti nei giorni 19 e 46 della terapia di induzione della remissione, nonché alla settimana 7 del trattamento di mantenimento.

Tutti i partecipanti sono stati trattati con un regime di induzione della remissione convenzionale. Tuttavia, quelli che il giorno 19 della terapia di induzione della remissione avevano livelli di MRD superiori all’1% sono stati trattati con tre dosi aggiuntive di asparaginasi.

Inoltre, tutti i pazienti sono stati sottoposti a una terapia di consolidamento, di intensità variabile a seconda della categoria di rischio definita in base al livello di MRD. I pazienti  a basso rischio e a rischio standard sono stati sottoposti a una terapia di mantenimento per 120 settimane, mentre ai pazienti ad alto rischio è stato offerto il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche una volta raggiunti livelli di MRD inferiori allo 0,01%.

Il follow-up mediano per i pazienti vivi in remissione continua è stato di 9,4 anni.

Quasi tutti i pazienti (492, per la precisione) hanno raggiunto una remissione completa. La sopravvivenza globale (OS) a 10 anni è risultata del 91,9% (IC al 95% 88,2-95,6), mentre l’EFS a 10 anni dell’85,1% (IC al 95% 80,2-90).

I ricercatori hanno rilevato livelli di MRD superiori all'1% il giorno 19 in 36 (il 13%) dei 280 pazienti del gruppo classificato inizialmente come a basso rischio e in 56 (il 28%) dei 198 pazienti del gruppo classificato inizialmente come a rischio standard (P < 0,01).

Nel gruppo classificato inizialmente come a basso rischio, l’EFS a 10 anni è risultata significativamente inferiore nei pazienti con livelli di MRD superiori all'1% rispetto a quelli con livelli inferiori a questo valore(69,2% contro 95,5%; P ˂ .001) così come nel gruppo classificato inizialmente come a rischio standard (65,1% contro 82,9%; P = 0,01). Tuttavia, la conversione da elevati livelli di MRD il giorno 19 a uno stato di MRD negativa il giorno 46 è risultata associata a un’EFS a 10 anni favorevole (88,9%; IC al 95% 43,3-98,4).

L’EFS a 10 anni è risultata favorevole nei pazienti del gruppo classificato inizialmente come a basso rischio che hanno raggiunto un livello di MRD inferiore all'1% il giorno 19 (95,5%; IC al 95% 91,7-97,5) e nei pazienti del gruppo classificato inizialmente come a rischio standard che sono arrivati ad avere una MRD negativa (83,8%; 95% CI, 72,6-90,7) e quelli con un livello di MRD compreso tra lo 0,01% e lo 0,99% (82,1%; IC al 95% 71,2-89,2).

Al contrario, l’EFS a 10 anni è risultata sfavorevole nei pazienti classificati inizialmente come a basso rischio (40%; IC al 95% 5,2-75,3) e in quelli classificati inizialmente come a rischio standard (56,4%; IC al 95% 29,5-76,2) che sono stati riclassificati come ad alto rischio sulla base di un livello elevato di MRD il giorno 46.

Una volta completata l’induzione della remissione, il 46% dei pazienti è stato classificato come a basso rischio, il 48% classificato come a rischio standard e il 6% classificato come ad alto rischio sulla base dei livelli di MRD e delle caratteristiche cliniche. I ricercatori hanno misurato i livelli di MRD post-remissione alle settimane 7 (in 465 pazienti), 17 (in  450), 48 (in 437) e 120 (in 430).

Tra i pazienti che avevano raggiunto una MRD negativa dopo l’induzione della remissione, la MRD è tornata ed essere rilevabile in quattro pazienti (su 382) alla settimana 7, in uno (su 448) alla settimana 17 e in un altro (su 437) alla settimana 48. Tutti questi sei pazienti sono deceduti nonostante il trattamento aggiuntivo. Tuttavia, solo due degli 11 pazienti che avevano mostrato una riduzione dei livelli di MRD tra la fine dell’induzione e la settimana 7 della terapia di mantenimento hanno avuto una ricaduta.

"Dato il risultato eccellente nei pazienti a basso rischio con un livello di MRD inferiore all'1% il giorno 19 del trattamento, sarà importante capire se sia possibile ridurre ulteriormente il trattamento in questo sottogruppo", perché “lo studio dimostra che questi pazienti hanno un bassissimo rischio di recidiva" ha detto Pui.

C.H. Pui, et al. Clinical utility of sequential minimal residual disease measurements in the context of risk-based therapy in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a prospective study. Lancet Oncol. 2015; doi:10.1016/S1470-2045(15)70082-3.
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