Oncologia-Ematologia Congresso EHA 2020

Leucemia linfoblastica acuta pediatrica, radiochemioterapia meglio della sola chemio prima del trapianto di cellule staminali. #EHA2020

Nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta di etą inferiore ai 18 anni che devono sottoporsi al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, la terapia di condizionamento combinata (chemioterapia e radioterapia total body) risulta pił efficace della sola chemioterapia. Lo dimostrano i risultati dello studio FORUM (For Omitting Radiation Under Majority Age), presentati al convegno annuale dell'EHA.

Nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta di età inferiore ai 18 anni che devono sottoporsi al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, la terapia di condizionamento combinata (chemioterapia e radioterapia total body) risulta più efficace della sola chemioterapia. Lo dimostrano i risultati dello studio FORUM (For Omitting Radiation Under Majority Age), presentati al convegno annuale della European Hematology Association (EHA), che quest’anno si è tenuto in modalità virtuale a causa dell’emergenza Covid-19.

Trapianto allogenico curativo nel 50-80% dei casi
Oggi come oggi, più del 90% dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta di età inferiore ai 18 anni guarisce dalla malattia dopo il trattamento chemioterapico. Tuttavia, il restante 10% ha una malattia resistente o ricorrente e richiede regimi terapeutici alternativi.
Una delle terapie più potenti per la leucemia linfoblastica acuta è rappresentata dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche da un donatore sano (trapianto allogenico). In circa il 50-80% di questi casi il trapianto è efficace, ma il 20% dei pazienti presenta una recidiva di malattia e il 10% muore a causa di complicanze.
Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche è una procedura che prevede più fasi:
1. Identificare un donatore compatibile;
2. ridurre la leucemia a un livello non rilevabile, con la chemioterapia o anticorpi monoclonali o, come dimostrato recentemente, con cellule CAR-T;
3. prelevare le cellule staminali dal donatore;
4. preparare il paziente per il trapianto (condizionamento);
5. eseguire il trapianto delle cellule staminali.

Condizionamento standard con radiochemioterapia efficace, ma possibili conseguenze a lungo termine
Per i pazienti con leucemia ad alto rischio, il gold standard per la procedura di condizionamento è una combinazione di radioterapia total body e chemioterapia a dosi elevate. Questo approccio è molto efficace nel controllo della leucemia nella fase di condizionamento da effettuare prima del trapianto, ma nel lungo periodo i pazienti possono andare incontro a conseguenze molto negative, come sterilità, ritardo di crescita, problemi polmonari e altri tumori.

Per questo motivo, un grosso consorzio di esperti di trapianti pediatrici ha avviato uno studio internazionale per valutare la possibilità di omettere la radioterapia total body durante il condizionamento, basandosi sulla sola chemioterapia.

Purtroppo si è visto che non è possibile, tanto che lo studio è stato interrotto in anticipo, perché i pazienti assegnati al condizionamento basato solo sulla chemioterapia hanno mostrato outcome significativamente peggiori (per esempio, tassi di risposta più bassi) rispetto a quelli trattati con la combinazione di radioterapia total body e chemioterapia.

Lo studio FORUM
Lo studio FORUM è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, a cui hanno partecipato 75 centri di 17 Paesi, presso i quali sono stati arruolati 413 pazienti con leucemia linfoblastica acuta di età compresa fra i 4 e i 21 anni, che dovevano essere sottoposti al trapianto allogenico di cellule staminali ed erano in remissione completa.
Tra il 2013 e 2018, 404 partecipanti sono stati assegnati al trattamento standard, cioè la radioterapia total body più il chemioterapico etoposide, oppure un regime chemioterapico costituito da fludarabina/tiotepa/busulfano o fludarabina/tiotepa/treosulfano, come terapia di condizionamento.

L’endpoint primario era dimostrare la non inferiorità del condizionamento basato sulla sola chemioterapia rispetto a quello radiochemioterapico standard ai fini della sopravvivenza globale (OS) e il protocollo prevedeva di interrompere la randomizzazione qualora il condizionamento esclusivamente chemioterapico avesse dimostrato un’inferiorità significativa.

Sopravvivenza inferiore omettendo la radioterapia dal condizionamento
Il 54% dei pazienti è stato sottoposto al trapianto alla prima remissione (CR1), il 40% alla seconda remissione (CR2) e il 4% alla terza remissione (CR3). Tra i pazienti sottoposti al trapianto alla CR2, il 13% ha recidivato molto rapidamente, il 34% rapidamente e il 53% tardivamente.

La fonte di cellule staminali è stata il midollo osseo per 337 pazienti (82%), il sangue periferico per 50 pazienti (12%) e il cordone ombelicale per 17 pazienti (4%).

La randomizzazione è stata interrotta nel marzo 2019 a causa della manifesta inferiorità del condizionamento solo con la chemioterapia rispetto al trattamento combinato radiochemioterapico.
A novembre 2019, con un follow-up mediano di 2,1 anni, l’OS a 2 anni è risultata pari a 0,75±0,04 con il condizionamento a basato sulla sola chemioterapia contro 0,91±0,02 con quello basato sulla radioterapia total body più etoposide nell’analisi intention-to-treat (P < 0,001) e pari a 0,77±0,05 con fludarabina/tiotepa/busulfano, 0,77±0,05% con fludarabina/tiotepa/treosulfano e 0,91+0,02 con la radioterapia più etoposide nell'analisi per-protocol (P=0,003).

Non è emersa, dunque, una differenza significativa di efficacia fra i due regimi chemioterapici (basato sul busulfano o basato sul treoculfano).

La radiochemioterapia si è associata anche a una sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 2 anni significativamente superiore rispetto al condizionamento esclusivamente chemioterapico, così come a un’incidenza cumulativa di ricaduta (CIR) inferiore, mentre la mortalità correlata al trattamento (TRM) è risultata inferiore nel primo caso, anche se non in modo statisticamente significativo.

L’ analisi multivariata non ha evidenziato differenze significative di efficacia a seconda del tipo di donatore (familiare o non familiare), dello status della remissione al momento del trapianto, della fonte di cellule staminali e dello stato della malattia minima residua (MRD positiva o negativa) al momento del trapianto.

Prosegue il monitoraggio prospettico dei pazienti
I ricercatori effettueranno ora il monitoraggio prospettico dei pazienti per definire meglio i vantaggi e i limiti dei vari approcci di condizionamento.
Inoltre, i pazienti andranno seguiti per valutare l’evoluzione delle complicanze tardive del trapianto, la funzione endocrina e l’incidenza dei tumori maligni secondari.

C. Peters, et al. TBI or chemotherapy based conditioning for children and adolescents with ALL: a prospective randomized multicenter-study 'FORUM' on behalf of the AIEOP-BFM-ALL-SG, IBFM-SG, INTREALL-SG AND EBMT-PD-WP. EHA 2020: abstract S102.
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