In uno studio pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology, è emerso che i bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta e portatori di una nuova variante del gene NUDT15 sono stati trattati con un’intensità di dose media inferiore di mercaptopurina. Secondo gli autori, il risultato suggerisce che tale variante potrebbe essere un fattore predittivo genetico di intolleranza alla mercaptopurina in questa popolazione di pazienti.

“La mercaptopurina è altamente efficace contro la leucemia linfoblastica acuta e indispensabile per la cura di questo tipo di tumore aggressivo" ha siegato il pimo autore dello studio, Jun J. Yang, del St. Jude Children’s Research Hospital, di Memphis, in un’intervista. "Tuttavia, ha anche uno stretto indice terapeutico ed è gravata da tossicità frequenti. Identificare i fattori di rischio genetici di tossicità della mercaptopurina potrebbe aiutarci a capire meglio come funziona questo farmaco e anche, potenzialmente, aiutare i medici a personalizzare la terapia sulla base del profilo genetico dei pazienti”.

Per arrivare al risultato, Yang e i suoi colleghi hanno analizzato i dati di 657 bambini con leucemia linfoblastica acuta di nuova diagnosi che avevano partecipato a un trial clinico del Children’s Oncology Group finalizzato a valutare le differenze razziali nell’esposizione alla mercaptopurina. I risultati di questo studio hanno mostrato che i pazienti con antenati originari dell’Asia orientale tolleravano intensità di dosi inferiori.

Nell’analisi, hanno confermato un dato già osservato, e cioè che il polimorfismo rs1142345 nel gene TPMT mostra un’associazione signficativa con l’intensità della dose di mercaptopurina. Un paziente omozigote per questa variante allelica (genotipo CC) ha mostrato di tollerare un'intensità dose del 6% contro un’intensità media della dose el 65,7% per i pazienti con il genotipo CT (39) e dell’83,5% per quelli con genotipo wild-type TT (617).

I ricercatori hanno poi scoperto che anche la variante rs116855232 non sinonima in NUDT15 presenta un’associazione con l’intensità di dose. Due pazienti con questo genotipo TT hanno mostrato di tollerare solo l'8,3% della dose standard di mercaptopurina prevista dal protocollo, mentre quelli con genotipo TC (31) un’intensità media della dose del 63% e quelli con genotipo wild-type di questo polimorfismo a singolo nucleotide (624) un'intensità media della dose pari all’83,5%.

La nuova variante correlata all’intolleranza alla mercaptopurina è risultata più frequente nei pazienti di orgine est-asiatica (9,8%) e in quelli di origine ispanica (3,9%), mentre è molto più rara negli europei (0,2%).

"Oltre a confermare il ruolo di TPMT, abbiamo identificato un altro importante fattore di rischio genetico - una variazione genetica di un gene chiamato NUDT15 - per l’intolleranza alla mercaptopurina " ha spiegato Yang. "I pazienti portatori della variante del gene NUDT15 sono estremamente sensibili e richiedono una riduzione della dose normale di questo farmaco fino al 90%".

Nell’analisi appena pubblicata, gli autori hanno considerato anche una coorte di validazione costituita da 371 bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta inseriti in un protocollo del St. Jude Children’s Research Hospital (St. Jude Total Therapy XV) e hanno trovato un’associazione signifcativa tra il nuovo polimorfismo del gene NUDT15 e l’intensità della dose di mercaptopurina anche in questa popolazione (P = 0,024).

Yang e i colleghi hanno poi valutato gli effetti combinati delle varianti di TPMT e di NUDT15. Tutti i pazienti omozigoti per le varianti di TPMT o di NUDT15 (3) e quelli eterozigoti per entrambe le varianti (4) erano intolleranti alla mercaptopurina e hanno richiesto una riduzione di almeno il 50% della dose di mercaptopurina prevista dal protocollo.

"La ricerca è in corso. Nei nostri laboratori stiamo cercando di capire in che modo esattamente NUDT15 sia coinvolto nella sensibilità alla mercaptopurina e anche come ci si debba comportare sul piano clinico  quando si scopre che un paziente è portatore della variante di rischio" ha detto Yang. "L'obiettivo a lungo termine è quello di utilizzare questi risultati per migliorare la sicurezza e l'efficacia della chemioterapia" ha concluso l’autore.

JJ.. Yang, et al. Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2015;doi:10.1200/JCO.2014.59.4671.
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