Leucemia linfoblastica acuta, pubblicati sul NEJM i dati a un anno con tisagenlecleucel (CAR T cell). Remissione dell'81%

Pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati aggiornati dello studio clinico registrativo ELIANA, condotto con tisagenlecleucel (noto in precedenza come CTL019) in bambini e giovani adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B recidivante o refrattaria (r/r). Il farmaco Ŕ stato sviluppato e messo in commercio da Novartis.

Nell'immagine è rappresentato un linfocita T mentre attacca una cellula tumorale (ricostruzione in 3D)

Pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati aggiornati dello studio clinico registrativo ELIANA, condotto con tisagenlecleucel (noto in precedenza come CTL019) in bambini e giovani adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B recidivante o refrattaria (r/r). Il farmaco è stato sviluppato e messo in commercio da Novartis.

I nuovi dati includono un follow-up a più lungo termine e i dati di efficacia relativi a 75 pazienti infusi, l’analisi dell’espansione e della persistenza di tisagenlecleucel e i dati di sicurezza a lungo termine.

Tisagenlecleucel è diventata la prima terapia con recettore antigenico chimerico delle cellule T (CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell) a ricevere l’approvazione normativa nell’agosto 2017, quando è stata autorizzata dalla US Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento di pazienti fino ai 25 anni con leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B refrattaria o in seconda o successiva recidiva. L’approvazione del farmaco deriva dai precedenti risultati dello studio ELIANA, condotto in collaborazione con la University of Pennsylvania (Penn) e il Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP).

Nell’analisi di 75 pazienti infusi con tre o più mesi di follow-up, tisagenlecleucel ha dimostrato un tasso di remissione globale dell’81% (IC 95%: 71%-89%). Il 60% dei pazienti ha raggiunto la remissione completa (CR) e il 21% dei pazienti ha ottenuto una CR con incompleto recupero dell’emocromo (CRi), senza alcuna malattia residua minima (MRD, minimal residual disease) rilevata tra tutti i pazienti rispondenti (95% [58/61] entro il giorno 28). Il follow-up mediano è stato di 13.1 mesi.

Tra i pazienti che hanno ottenuto una CR/CRi, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta. Le remissioni sono state durature, con una sopravvivenza libera da recidive a sei mesi dell’80%. La sopravvivenza libera da eventi è stata del 73% a sei mesi (IC 95%: 60%-82%) e del 50% a 12 mesi (IC 95%: 35%-64%), con la sopravvivenza mediana libera da eventi non raggiunta. La sopravvivenza globale nei 75 pazienti infusi è stata del 90% (IC 95%: 81%-95%) a sei mesi e del 76% (IC 95%: 63%-86%) a 12 mesi.

Tisagenlecleucel è stato rilevato nei pazienti fino a 20 mesi. Al cut-off dei dati la persistenza mediana di tisagenlecleucel è stata di 168 giorni (range: 20-617; n = 60 pazienti con CR/CRi). Tutti i pazienti rispondenti hanno dimostrato aplasia delle cellule B (una bassa conta o assenza di cellule B) e un effetto on-target (mirato) del trattamento con tisagenlecleucel, e la maggior parte di loro ha ricevuto una sostituzione delle immunoglobuline, come da pratica locale. I pazienti valutabili con una risposta al giorno 28 hanno avuto un tempo mediano alla massima espansione pari a 10 giorni (5,7-28 giorni, n = 60), mentre sei pazienti senza risposta hanno avuto un tempo mediano alla massima espansione pari a 20 giorni (13-63 giorni).

Tisagenlecleucel utilizza il dominio costimolatorio 4-1BB contenuto nel suo recettore antigenico chimerico, cosa che ha dimostrato di migliorare l’espansione cellulare precoce e la resistenza a lungo termine delle cellule CAR-T.

“Continuiamo a essere incoraggiati dai risultati dimostrati da tisagenlecleucel in una popolazione di pazienti che in precedenza aveva opzioni di trattamento limitate: ora questa terapia ha il potenziale per produrre remissioni durature, che si traducono in una sopravvivenza a più lungo termine”, ha affermato l’investigatore responsabile dello studio, Shannon L. Maude, MD, PhD, Assistant Professor of Pediatrics presso il Children’s Hospital di Philadelphia e la Perelman School of Medicine della University of Pennsylvania.

“Questo follow-up a più lungo termine dello studio ELIANA non solo corrobora il fatto che questo sia un trattamento potenzialmente in grado di cambiare il paradigma terapeutico, ma contribuisce anche al crescente numero di evidenze che dimostrano il ruolo critico della funzione cellulare, dell’espansione e della duratura persistenza di tisagenlecleucel in associazione alla durata della risposta clinica”.

Eventi avversi (EA) di qualsiasi grado correlati al trattamento si sono verificati nel 95% dei pazienti; i più comuni eventi avversi non ematologici sono stati: sindrome da rilascio di citochine (CRS, 77%), piressia (40%), diminuzione dell’appetito (39%), neutropenia febbrile (36%) e mal di testa (36%). Il 73% dei pazienti ha sperimentato un EA di grado 3/4 correlato al trattamento.

La CRS – una complicanza nota di tisagenlecleucel, che può verificarsi quando nell’organismo del paziente vengono attivate le cellule ingegnerizzate – si è verificata nel 77% dei pazienti. Il 46% dei pazienti ha sperimentato CRS di grado 3/4 (grado 3: 21%; grado 4: 25%) secondo la Penn Grading Scale, una rigorosa scala per la misurazione della CRS. La CRS è stata generalmente gestita utilizzando le precedenti esperienze dei singoli siti nell’implementazione dell’algoritmo di trattamento della CRS. Trentacinque dei 75 pazienti infusi (47%) sono stati ricoverati presso l’unità di terapia intensiva per la gestione della CRS. Entro 8 settimane dall’infusione si sono verificati eventi neurologici nel 40% dei pazienti, il 13% (n = 10) dei quali ha sperimentato eventi di grado 3, che sono stati gestiti con la migliore terapia di supporto. Non è stata riportata alcuna incidenza di eventi neurologici di grado 4 o edema cerebrale. Diciotto pazienti (24%) hanno ricevuto tisagenlecleucel in ambito ambulatoriale.

Per garantire l’accesso sicuro dei pazienti, tisagenlecleucel è disponibile unicamente attraverso una rete di centri di trattamento certificati in tutto il Paese, il cui personale è adeguatamente addestrato all’uso di tisagenlecleucel, ed è quindi in grado di fornire cure adeguate al paziente.

ELIANA – il primo studio registrativo globale condotto con CAR-T su una popolazione pediatrica – valuta pazienti arruolati in 25 centri negli Stati Uniti, in Canada, Australia e Giappone e nell’Unione europea (Austria, Belgio, Francia, Germania, Italia, Norvegia e Spagna), dimostrando un efficace distribuzione di CTL019 sui quattro continenti, mediante una supply chain globale. Nel 2012, Novartis e la Penn hanno sottoscritto una collaborazione globale per continuare la ricerca e lo sviluppo (e infine intraprendere la commercializzazione) di terapie cellulari CAR-T – ivi incluso tisagenlecleucel – per il trattamento sperimentale dei tumori.

Attualmente l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) sta valutando la domanda di Autorizzazione all’Immissione in Commercio per tisagenlecleucel nel trattamento di bambini e giovani adulti con LLA r/r e di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) che non sono idonei al trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT, autologous stem cell transplant).

Una sBLA (supplemental Biologics License Application, domanda integrativa di licenza biologica) è inoltre sotto esame da parte della FDA per tisagenlecleucel nel trattamento di pazienti adulti con DLBCL r/r non idonei all’ASCT o che hanno sperimentato recidiva in seguito al trapianto stesso.