Il trattamento con il coniugato farmaco-anticorpo anti-CD22  inotuzumab ozagamicin ha più che raddoppiato le percentuali di remissione ematologica completa rispetto alla chemioterapia standard in pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria, nello studio di fase III INO-VATE. I risultati preliminari del trial, tuttora in corso, sono stati appena presentati al congresso della European Hematology Association (EHA), a Vienna.

La percentuale di remissione completa o remissione completa con recupero ematologico incompleto (uno dei due endpoint primari dello studio) è risultata, infatti, dell’80,7% nel gruppo trattato con inotuzumab e 33,3% in quello di controllo, trattato con la terapia standard (P < 0,0001).

Inoltre, tra i pazienti che hanno raggiunto una remissione completa o una remissione completa con recupero ematologico incompleto, la percentuale di quelli con malattia minima residua negativa alla citometria a flusso è risultata significativamente superiore nel gruppo trattato con inotuzumab rispetto al gruppo di controllo (78,4% contro 28,1%; P < 0,0001).
Il secondo endpoint primario dello studio è la sopravvivenza globale, ma i relativi dati non erano ancora maturi al momento dell’analisi presentata al congresso. Dovrebbero essere disponibili non prima del 2016, ha detto l’autore principale dello studio Daniel J. DeAngelo, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston. Nel frattempo, Pfizer, che sta sviluppando il nuovo agente, ha reso noto di aver già avviato la discussione con le autorità regolatorie in merito alla domanda di approvazione.
"I risultati di questo ampio studio internazionale di fase III globale hanno dimostrato che inotuzumab ozogamicin è superiore alla chemioterapia standard nei pazienti con recidiva di leucemia linfoblastica acuta," ha spiegato. DeAngelo

"Il fatto che la percentuale di risposta sia stata così alta, con un’alta percentuale di negatività della malattia minima residua permette di dire che questo farmaco dovrebbe essere considerato un’opportunità per i pazienti con malattia recidivante/refrattaria" ha aggiunto l’autore.
Inotuzumab ozagamicin è un nuovo agente sperimentale formato da un anticorpo anti-CD22 legato covalentemente all’antibiotico antitumorale caliceamicina. L’antigene CD22 viene espresso sulla superficie di circa il 90% delle cellule B della leucemia linfoblastica acuta. Una volta legatosi a CD22, il farmaco viene internalizzato, provocando il rilascio nel citoplasma della caliceamicina, che provoca rotture nel DNA a doppia elica e apoptosi.

In studi precedenti di fase II, ha riferito DeAngelo,  inotuzumab ha mostrato di avere una forte attività antitumorale iniziale e di avere un buon profilo di sicurezza nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria.
Lo studio INO-VATE ha coinvolto 326 pazienti con leucemia linfoblastica acuta CD22-positiva recidivata/refrattaria, di cui 218 selezionati per la prima analisi dei dati presentata al congresso dell’EHA.

Per quest’analisi, 109 pazienti sono stati trattati con inotuzumab ozogamicin a una dose iniziale di 1,8 mg/m2 ogni ciclo, che consisteva in una dose di 0,8 mg/m2 il giorno 1, seguita da 0,5 mg/m2 il giorno 8 e 0,5 mg/m2il giorno 15. Nel braccio trattato con la chemioterapia, 109 pazienti sono stati trattati con fludarabina più citarabina più G-CSF (regime FLAG), citarabina ad alto dosaggio oppure citarabina più mitoxantrone, a discrezione del medico.

Lo studio è stato disegnato in modo da valutare la risposta dei primi 218 pazienti, mentre l’OS sarà valutata  in tutti i 326 pazienti arruolati Gli endpoint secondari del trial sono la durata della remissione, la percentuale di negatività della malattia minima residua nei pazienti con remissione completa o remissione completa con recupero ematologico incompleto e la percentuale di trapianti di cellule staminali.

L’età mediana dei pazienti dell'analisi presentata al congresso EHA era di 47 anni le a maggioranza dei pazienti (il 61%) nel braccio sperimentale aveva meno di 55 anni. La sperimentazione ha rappresentato la prima terapia di salvataggio per il 67% dei pazienti nel braccio inotuzumab ozogamicin e per il 63% nel braccio di confronto. In più della metà dei pazienti la remissione era durata meno di 12 mesi, una caratteristica indice di prognosi sfavorevole.

Per i soggetti trattati come prima terapia di salvataggio, la percentuale di remissione completa o remissione completa con recupero ematologico incompleto è stata pari all’87,7% con inotuzumab ozogamicin contro 31,3% con la chemioterapia (P < 0,0001); per quelli sottoposti al trattamento come seconda terapia di salvataggio, invece, la percentuale è stata, rispettivamente, del 66,7% contro 37,9% (P = 0,0104).

La durata della prima remissione completa è stata di almeno 12 mesi nel 43% dei pazienti trattati con inotuzumab ozogamicin contro il 35% nel braccio sottoposto alla chemioterapia e la durata mediana della risposta è stata di 4,6 mesi con il farmaco sperimentale contro 3,1 mesi con la chemioterapia (P = 0,0169).

"Anche se le analisi per arrivare ai dati di sopravvivenza globale sono ancora in corso, speriamo che questo studio possa tradursi in un miglioramento delle opzioni a disposizione per i pazienti con leucemia linfolastica acuta recidivata" ha detto DeAngelo.

La sicurezza, valutata in 259 pazienti trattati con almeno una dose del farmaco in studio, ha mostrato un’incidenza simile degli eventi avversi di grado 3 o superiore con inotuzumab e con la chemioterapia standard (91% contro 95%).

I pazienti che hanno interrotto il trattamento nel corso dello studio sono stati l’83% nel braccio inotuzumab ozogamicin contro 89% nel braccio trattato con la chemioterapia. La causa più comune di interruzione è stata il raggiungimento della remissione nel braccio trattato con inotuzumab (35% dei casi), mentre nel braccio sottoposto alla chemioterapia è stata la resistenza al trattamento della malattia (40%).

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più frequenti sono stati in entrambi i bracci le citopenie ematologiche. Eventi avversi epatobiliari di grado 3 o superiore sono stati osservati nel 9% dei pazienti trattati con inotuzumab contro il 3% di quelli trattati con la chemioterapia. Nel braccio trattato con inotuzumab ci sono stati 15 casi di malattia veno-occlusiva epatica di qualsiasi grado (di cui 13 di grado ≥3) contro uno solo nel braccio sottoposto alla chemioterapia. La maggioranza dei casi  (10) si è registrata dopo il trapianto di cellule staminali.

Inoltre, ci sono stati due decessi nel braccio trattato con la chemioterapia e quattro nel gruppo trattato con inotuzumab, di cui due dovuti a malattia veno-occlusiva/sindrome da ostruzione sinusoidale, entrambi dopo il trapianto effettuato dopo lo studio, uno causato da ischemia intestinale/shock settico e da uno sindrome da distress respiratorio acuto come conseguenza finale di una polmonite.

Un membro del pubblico ha sottolineato, come dato negativo, la breve durata della remissione, ma uno dei due moderatori della sessione in cui è stato presentato lo studio, Anthony Moorman, dell'Università di Newcastle, ha detto che non è preoccupante, vista la natura aggressiva della leucemia linfoblastica acuta.
“In tutti i pazienti adulti con leucemia linfolbastica acuta, le risposte sono incredibilmente basse” ha ricordato l’esperto. “Quindi, qualsiasi tipo di remissione completa rappresenta un risultato importante in questa popolazione di pazienti, soprattutto se sono refrattari o ricaduti dopo il trattamento con inibitori delle tirosin chinasi o Philadelphia-positivi”.
DeAngelo ha ricordato, inoltre, che quando si trova un agente attivo che funziona in una malattia refrattaria e/o recidivata, in questo caso la leucemia, l'obiettivo è quello di spostarlo in prima linea.

In effetti, i risultati aggiornati presentati al congresso da un gruppo dell’MD Anderson Cancer Center sull’utilizzo di inotuzumab in prima linea aggiunto alla chemioterapia a bassa intensità (Mini-iper CVD) in pazienti anziani con leucemia linfoblastica acuta sono "provocatori" ha aggiunto l’autore. In questo studio, infatti, si è ottenuta una risposta completa del 97%.

Alessandra Terzaghi
D.J. DeAngelo, et al. Efficacy and safety of inotuzumab ozogamicin vs standard of care in salvage 1 or 2 patients with acute lymphoblastic leukemia: An ongoing global phase III study. EHA 2015; abstract 2073.