Leucemia linfoblastica acuta, regime chemio intensificato fattibile nell'anziano

Un regime di chemioterapia intensificata ha dimostrato di migliorare gli outcome in pazienti anziani affetti da leucemia linfoblastica acuta in uno studio di fase 2 pubblicato di recente su Cancer.

Un regime di chemioterapia intensificata ha dimostrato di migliorare gli outcome in pazienti anziani affetti da  leucemia linfoblastica acuta in uno studio di fase 2 pubblicato di recente su Cancer.

"I risultati dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta di età superiore ai 50 anni sono tradizionalmente scarsi, con una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 20%" ha spiegato Karen K. Ballen, del Massachusetts General Hospital di Boston, in un’intervista. "Il nostro centro ha studiato i regimi messi a punto per la popolazione pediatrica nei pazienti più giovani e in questo studio su pazienti più anziani è stato utilizzato un regime già sperimentato sugli adulti, modificato per i soggetti più anziani".

I pazienti adulti più giovani affetti da leucemia linfoblastica acuta hanno beneficiato di trattamenti pensati per la popolazione pediatrica, che comprendono alte dosi di asparaginasi, corticosteroidi, alcaloidi della vinca e una profilassi aggressiva per il sistema nervoso centrale, piuttosto che di regimi tradizionali pensati per l’adulto.

Per lo studio pubblicato su Cancer, la Ballen e i colleghi hanno arruolato 30 pazienti adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta di nuova diagnosi, con un’età media di 58 anni (range: 51-72; per il 60% uomini). Tutti tranne uno avevano una leucemia linfoblastica acuta a cellule B, mentre il paziente restante aveva una leucemia linfoblastica acuta a cellule T e il 40% del campione aveva una malattia cromosoma Philadelphia-positiva (Ph+).

La terapia di induzione consisteva in vincristina ev (2 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22), prednisone (40 mg/m2 al giorno;  nei giorni da 1 a 21 per i pazienti al di sotto dei 60 anni, nei giorni da 1 a 7 per i pazienti over 60), doxorubicina (30 mg/m2 al giorno nei giorni 1 e 2) e asparaginasi pegilata (500 unità/m2 il giorno 7).

I pazienti Ph+ sono stati assegnati a imatinib 400 mg a partire dal giorno 14 e non sono stati trattati con l’asparaginasi.

Nel primo regime di consolidamento è stata inoltre incorporata clofarabina.

I pazienti in remissione dopo il primo consolidamento potevano procedere al trapianto allogenico di cellule staminali, mentre quelli non sottoposti alla profilassi per il SNC facevano un secondo consolidamento e una terapia di continuazione.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS) a 1 anno.

Tutti i partecipanti sono stati sottoposti alla chemioterapia di induzione e 17 hanno proseguito con il primo consolidamento; sette hanno fatto la profilassi per il SNC, quattro hanno fatto il secondo consolidamento e  due la terapia di continuazione.

Dopo la terapia di induzione, 19 pazienti hanno raggiunto una remissione completa e un altro paziente ha raggiunto la remissione dopo il primo consolidamento, con una percentuale di risposta globale del 67%; di questi, 10 avevano una malattia Ph+.

Un paziente è morto a causa di un'infezione durante l'induzione, cinque sono diventati refrattari alla chemioterapia di induzione, quattro pazienti hanno scelto di interrompere il trattamento a causa di eventi avversi e tre di essi sono morti.

L’OS a un anno è risultata pari al 63% (19 pazienti) e dopo un follow-up mediano di 27,4 mesi l’OS a 2 anni è risultata del 52% (IC al 95% 33-68).

Sedici pazienti hanno proceduto al trapianto allogenico, con un tempo mediano al trapianto di 3,3 mesi (IC al 95% CI, 2,6-9,7), ma si è visto che l’aver fatto il trapianto non ha influenzato in maniera significativa l’OS a 2 anni, che è risultata del 65% nel gruppo sottoposto alla procedura e 53% in quello no.

"Un risultato sorprendente, ma piacevole, è che la sopravvivenza è risultata migliore rispetto ai controlli storici" ha detto la Ballen, aggiungendo che il trapianto non sembra aver influenzato la sopravvivenza, ma i numeri erano molto piccoli.

La sopravvivenza libera da eventi a 2 anni è stata del 33% (IC al 95% 18-50) e la sopravvivenza libera da malattia a 2 anni del 52% (IC al 95% 28-72).

Dieci pazienti, tre dei quali Ph+, hanno poi recidivato.

Otto pazienti hanno manifestato iperbilirubinemia di grado 3 o 4, il che ha limitato o ritardato ulteriormente la terapia. I ricercatori hanno ritenuto che la tossicità epatica fosse legata ai dosaggi elevati dell’asparaginasi, che sono stati quindi diminuiti, modificando il protocollo Tre pazienti che hanno sviluppato iperbilirubinemia prima del primo consolidamento hanno mostrato una completa risoluzione della tossicità epatica e, infine, sono stati sottoposti al trapianto off protocol.

Tra i limiti dello studio, la Ballen e i colleghi segnalano il fatto che la variazioni del dosaggio e della somministrazione dell’asparaginasi effettuate durante lo studio hanno influito sulla possibilità di interpretare gli outcome. Inoltre, osservano che il ruolo di clofarabina è rimasto poco chiaro, perché la maggior parte dei pazienti trattati con quest’agente ha proceduto al trapianto.

"I pazienti più anziani possono tollerare questo regime chemioterapico modificato e avere buoni risultati. Stiamo ora studiando modi per migliorare la percentuale di remissione completa con l'aggiunta di inibitori del proteasoma orali per i regimi di induzione e di consolidamento. La questione del trapianto in prima remissione dovrebbe essere studiata in una coorte più grande" ha concluso la specialista.

A.T. Fathi, et al. Phase 2 study of intensified chemotherapy and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for older patients with acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2016;doi:10.1002/cncr.30037.
leggi