Finalmente pubblicati, su The Lancet, i risultati ottenuti nei pazienti affetti da leucemia trattati con linfociti T autologhi ingegnerizzati in modo da esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere un antigene tumorale (CAR), in questo caso il CD19, risultati che tanto entusiasmo hanno suscitato tra gli oncoematologi.
 In alcuni casi, questo approccio, personalizzato per ogni paziente, ha dimostrato di "eradicare" la malattia.

Due sono i gruppi in prima linea su questo fronte: uno del National Cancer Institute (NCI) e l'altro della Perelman School of Medicine (Penn) della University of Pennsylvania di Philadelphia. Entrambi hanno presentato i primi risultati nel dicembre 2013 in occasione del congresso annuale dell’American Society of Hematology.

I ricercatori del NCI, guidati da Daniel Lee, MD, riportano su Lancet i risultati del loro studio di fase 1 su 21 bambini e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) recidivata o refrattaria o linfoma non-Hodgkin.

Praticamente in contemporanea, il gruppo di Philadelphia ha pubblicato i suoi dati su pazienti adulti e pediatrici con LLA refrattaria o recidivata sul New England Journal of Medicine. Il team ha stretto un accordo con Novartis per la commercializzazione della terapia, alla quale l’Fda ha concesso lo status di ‘breakthrough therapy’.

Entrambi i gruppi stanno utilizzando cellule T modificate in modo da esprimere un CAR avente come target l’antigene CD19, ma utilizzano diverse tecnologie (i ricercatori del NCI utilizzano un vettore retrovirale, mentre quelli della Penn un vettore lentivirale).

Il trattamento prevede in entrambi i casi un’unica infusione di cellule T autologhe. Ogni paziente viene sottoposto a leucaferesi per prelevare le cellule mononucleate del sangue periferico. Le cellule T vengono quindi separate, modificate e poi incubate per diversi giorni per farle crescere abbastanza da ottenerne una quantità sufficiente per il trattamento (obiettivo che è stato raggiunto nella maggior parte dei pazienti, ma non in tutti). I linfociti modificati sono poi infusi nel paziente, che viene monitorato attentamente per il possibile rischio di sindrome da rilascio di citochine, che in alcuni casi ha richiesto un ricovero in terapia intensiva.

I risultati ottenuti con questa immunoterapia cellulare sono stati davvero notevoli.

Nella casistica dei 21 pazienti giovani del team del NCI, ce n’erano sei  con LLA risultata refrattaria alla chemioterapia che non avevano mai raggiunto una remissione nonostante molti regimi chemioterapici intensivi.

Dopo l’infusione delle cellule T modificate, tutti e sei hanno avuto una risposta completa, il che "fornisce la prova che questa terapia può eradicare la leucemia chemioresistente" scrivono gli autori.

Nel complesso, 14 dei 21 pazienti (il 70%) hanno avuto una risposta completa e 12 di questi (il 60%) non hanno mostrato evidenze di malattia, misurata con una tecnica altamente sensibile che permette di escludere la presenza di malattia minima residua (MRD) nei sogetti che hanno avuto una risposta completa.

Questi tassi di risposta completa sono "sostanzialmente superiori" rispetto a quelli riportati con il farmaco più recente approvato dalla Food and Drug Administration (Fda) per la LLA pediatrica refrattaria, cioè clofarabina, autorizzata nel 2004, con la quale le percentuali di risposta completa pubblicate vanno dall'8% al 20%.

Inoltre, i ricercatori dell’NCI evidenziano le risposte osservate in due pazienti che avevano una leucemia misurabile nel sistema nervoso centrale (SNC) al momento dell’arruolamento nello studio, poi "scomparsa" nei momento in cui le cellule T modificate sono arrivate nel liquido cerebrospinale.

"Questo lavoro fornisce la prima evidenza che le cellule T che esprimono un CAR anti-CD19 possono eradicare la leucemia nel liquido cerebrospinale" scrivono gli autori, e questo fa intravedere la prospettiva di poter prevenire o curare la leucemia del SNC, senza tossicità a lungo termine, aggiungono.

Attualmente, lo  standard di cura per i pazienti refrattari con LLA che raggiungono la remissione, senza evidenze di MRD, se idonei, è procedere con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, osservano i ricercatori.

Pertanto, 10 dei 12 pazienti diventati MRD-negativi durante lo studio hanno fatto il trapianto e tutti non hanno mostrato evidenze di malattia dopo un  follow-up mediano di 10 mesi.

Gli altri due pazienti sono stati giudicati non idonei al trapianto dai loro medici curanti. Dopo rispettivamente 3 e 5 mesi questi soggetti hanno mostrato una recidiva di leucemia CD19-negativa. Uno dei due è stato sottoposto a una seconda infusione di cellule T modificate ma non ha avuto una risposta obiettiva.

"Concludiamo che la terapia con cellule T che esprimono un CAR anti-CD19 è un ponte efficace per il trapianto nei pazienti con LLA chemiorefrattaria" scrivono quindi Lee e i colleghi.

Inoltre, osservano gli autori, dato che la maggior parte dei pazienti in remissione ha poi fatto il trapianto, nello studio non si è potuta valutare la durata della risposta all’immunoterapia cellulare anti-CD19.

In ogni caso, la sopravvivenza a lungo termine è risultata buona. La sopravvivenza globale è stata del 51,6% a 9,7 mesi e oltre (follow-up mediano di 10 mesi).

Tutte le tossicità associate alla terapia sono risultate reversibili. L'evento avverso più comune e più grave è stata la sindrome da rilascio di citochine, di grado 4 in tre pazienti (14%) e di grado 3 in altrettanti (14%). Uno di questi soggetti ha avuto un arresto cardiaco, ma è stato rianimato con successo. In sei casi si è osservata una neurotossicità reversibile, con allucinazioni visive (in cinque pazienti) e disfasia transitoria (in un paziente).

Questa sindrome è associata all’aumento dei livelli di interleuchina-6 (IL-6) e i ricercatori fanno notare che può essere trattata con l’anticorpo monoclonale anti-IL-6 tocilizumab, già in commercio per l'artrite reumatoide. Durante lo studio, gli autori hanno utilizzato tocilizumab sia con sia senza corticosteroidi, ma propongono d’ora in avanti di usare il farmaco da solo come agente di prima linea per la sindrome da rilascio di citochine grave, perché è in grado di bloccarla rapidamente, mentre c’è il rischio che i corticosteroidi ad alto dosaggio possano causare una deplezione delle cellule T modificate.

Gli eventi avversi non ematologici di grado 3 più comuni sono stati febbre (nel 43% dei pazienti), ipopotassiemia (nel 43%) e neutropenia febbrile (nel 38%).

In questo studio, gli autori sono riusciti ad ottenere cellule T modificate sufficienti per il trattamento in 19 pazienti su 21.

A proposito delle possibili ragioni per cui la terapia non è risultata efficace in tutti i pazienti, Lee e i colleghi osservano che uno di essi aveva una funzione delle cellule T inadeguata, probabilmente a seguito della terapia a base di clofarabina, effettuata appena un mese prima della leucoaferesi, e in altri due l’impatto della  malattia era molto pesante.

Altri due pazienti hanno mostrato una perdita di espressione dell'antigene CD19, eventualità che i ricercatori descrivono come "un tallone d'Achille delle terapie per l’LLA anti-CD19”. Per ovviare a questo problema, hanno creato altre cellule T che esprimono un CAR, avente come bersaglio, in questo caso, un altro antigene, cioè CD22. In futuro, dicono gli autori, si potrebbe utilizzare un CAR bivalente che abbia come target entrambi gli antigeni.

Inoltre, Lee e i colleghi ipotizzano che a compromettere i risultati, almeno in parte, potrebbe essere stato anche l’aver già un trapianto di staminali prima dell’arruolamento (come avvenuto per 8 dei 21 partecipanti), anche se avvertono che i numeri sono piccoli e lo studio non aveva una potenza sufficiente per rilevare una differenza.

Tuttavia, il gruppo sottolinea che si è ottenuta una risposta completa senza MRD anche in tre (il 43%) dei sette pazienti che avevano fatto il trapianto prima dello studio, a fronte dei 9 (il 69%) su 13 pazienti che non lo avevano fatto.

I risultati indicano che la terapia è fattibile, sicura e si associa a un’alta percentuale di risposta dopo un infusione di cellule T modificate in modo da esprimere un CAR anti-CD19.

Mentre il gruppo della Penn si è affidato a Novartis per commercializzare la sua immunoterapia, l’NCI ha una stretto una collaborazione con Kite Pharmaceuticals.

Un’altra azienda che sta sperimentando un’immunoterapia cellulare è  Juno Therapeutics, che ha messo in piedi una delle più ampie start up biotech della storia recente, con oltre 300 milioni di dollari di investimenti in un anno e partnership con realtà del calibro del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, del Children's Research Institute, sempre di Seattle, e del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

Stando a quanto riferisce un articolo del Wall Street Journal, altre società impegnate in questo settore sono Pfizer (che sta collaborando con la francese Cellectis) e Celegene (in collaborazione con Bluebird Bio Inc.).

La sfida di questa terapia, che va prodotta singolarmente per ogni paziente, è riuscire a rendere il processo di produzione accessibile economicamente. Anche se, secondo il WSJ, per la maggior parte degli analisti biotech è troppo presto per speculare sul costo di una terapia di questo genere, un gruppo ha suggerito un prezzo di più di 500.000 dollari per paziente, che è più o meno in linea con il costo del trapianto di cellule staminali. Nel caso dell’immunoterapia, però, la posta in gioco è la possibilità di guarigione, osserva l’articolo.

D.W Lee, et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. The Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)61403-3.
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