I pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta ottengono una remissione completa e duratura della malattia quando trattati con una immunoterapia costituita da cellule T modificate, le cosiddette CAR T cell conosciute con la sigla CTL019. E’ quanto emerso da uno studio presentato in occasione del meeting dell’American Society of Pediatric Hematology/Oncology.

CTL019 è una’immunoterapia cellulare costituita da cellule T autologhe modificati geneticamente in modo da esprimere un recettore chimerico (CAR) capace di riconoscere l’antigene tumorale CD19, e quindi in grado di attaccare i linfociti B che esprimono sulla superficie tale antigene e che risultano aumentati in alcuni tipi di leucemie, tra cui anche la leucemia linfoblastica acuta.

In generale, la terapia cellulare con linfociti T ingegnerizzati con un CAR anti-CD19 prevede, innanzitutto, la raccolta mediante leucoaferesi dei linfociti T autologhi e la loro trasduzione attraverso un lentivirus con un CAR capace di riconoscere l’antigene CD19 espresso sulle cellule tumorali. I linfociti T così modificati vengono quindi espansi e attivati in vitro e poi reinfusi nel paziente, dove proliferano e si legano alle cellule bersaglio, uccidendole.

Nel luglio scorso, l’immunoterapia CTL019 ha ricevuto dall’Fda la designazione di terapia fortemente innovativa (breakthrough therapy) per le sue potenzialità come trattamento per bambini e adulti con leucemia linfoblastica acuta recidivata o refrattaria.

Nello studio presentato al meeting dell’American Society of Pediatric Hematology/Oncology, 45 dei 48 bambini trattati con questi linfociti hanno ottenuto la remissione completa della malattia e di questi, 13 hanno mantenuto la risposta per un periodo uguale o superiore a un anno.
Nel follow up della durata di 8 mesi, 15 pazienti hanno presentato una ricaduta della malattia, ma nessun paziente ha presentato una ricaduta dopo più di un mese dal trattamento.

I pazienti arruolati avevano presentato una ricaduta o la progressione della malattia con due o più trattamenti precedenti o presentavano una patologia refrattaria a tutte le terapie disponibili. In 33 dei partecipanti, la ricaduta si era verificata dopo il trapianto di cellule staminali.

I soggetti arruolati sono stati trattati con tre infusioni di cellule T modificate. La maggior parte dei partecipanti aveva ricevuto una chemioterapia linfo deplettiva una settimana prima dell’infusione delle CTL019. Entro un mese dal trattamento, tutti i pazienti tranne tre hanno raggiunto la remissione completa della malattia. I tre pazienti che non hanno risposto avevano un carico di malattia elevato primo dell’immunoterapia. Solamente in una manciata di casi la risposta non ha raggiunto i criteri di malattia minima residua e nessun paziente ha sviluppato “graft-versus-host disease”.

Dieci dei 15 casi di ricaduta della malattia dopo infusione di cellule T si sono verificati in pazienti negativi al CD19.

Il periodo di follow up era compreso in un range da 1 a 35 mesi. In generale, 18 pazienti sono rimasti in vita per più di un anno dopo il trattamento e di questi, 13 hanno mantenuto la remissione completa. La maggior parte dei pazienti non ha ricevuto un ulteriore terapia con CAR T cell, ma 5 soggetti sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali.

Per quanto riguarda la sicurezza, l’evento avverso più frequente era la sindrome da rilascio di citochine (CRS), nel momento di massima espansione delle cellule T ingegnerizzate. L'incidenza della sindrome grave è risultata correlata con il carico della malattia, a suggerire che questo effetto avverso potrebbe essere previsto e prevenuto in modo efficace. In generale, i pazienti con un carico di malattia elevato prima del trattamento con CTL019 sono risultati quelli con una probabilità significativamente maggiore di andare incontro alla sindrome.

asi di neurotossicità osservati in altri studi si sono presentati in pochi pazienti e si sono risolti senza necessità di trattamento.

La sopravvivenza generale a sei mesi era dell’81% e del 78% a 12 mesi. Dei partecipanti, 18 sono sopravvissuti per un periodo superiore ad un anno e 13 continuano a mantenere una risposta completa (10 senza un trattamento aggiuntivo).

Le CAR T cell rappresentano una strategia anticancro promettente e diverse aziende come Amgen, Celgene, Novartis e Johnson & Johnson stanno investendo in questo campo. Le sfide principali per questa tecnologia sono costituite dal metodo di ingegnerizzazione della produzione delle cellule T, che devono essere prodotte e personalizzate per ciascun paziente.

Maude S, et al "Chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells induce durable remissions in children with relapsed/refractory ALL" ASPHO 2015; Platform Session #4003.