Leucemia linfoblastica acuta, rituximab aggiunto alla chemio possibile nuovo standard in un sottogruppo di pazienti

Rituximab, ormai un caposaldo nel trattamento del linfoma, Ŕ in grado, aggiunto alla chemio, di migliorare gli outcome anche in alcuni pazienti colpiti da leucemia linfoblastica acuta, come dimostrato dai risultati dello studio di fase III GRAALL-R 2005, uno dei pi¨ importanti presentati al recente congresso dell'American Society of Hematology (ASH), terminato da poco a Orlando.

Rituximab, ormai un caposaldo nel trattamento del linfoma, è in grado, aggiunto alla chemio, di migliorare gli outcome anche in alcuni pazienti colpiti da leucemia linfoblastica acuta, come dimostrato dai risultati dello studio di fase III GRAALL-R 2005, uno dei più importanti presentati al recente congresso dell’American Society of Hematology (ASH), terminato da poco a Orlando.

Infatti, l’aggiunta di rituximab alla chemioterapia intensiva ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da eventi (EFS) in un gruppo di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta a precursori delle cellule B, cromosoma Philadelphia-negativa (Ph-) e CD20-positiva.

"In questo sottogruppo di pazienti con leucemia linfoblastica acuta, l'aggiunta di rituximab alla chemioterapia intensiva standard viene ben tollerata e migliora in modo significativo l’EFS" ha dichiarato Sebastien Maury, dell’Hopital Henri Mondor di Creteil, in Francia, presentando i risultati durante la sessione plenaria del congresso. "L'aggiunta di rituximab migliora anche la sopravvivenza globale nei pazienti non sottoposti al trapianto di cellule staminali allogenico in prima remissione completa" ha aggiunto l’autore.

 "Sulla base di questi risultati, l'aggiunta di rituximab alla terapia standard dovrebbe diventare uno standard di cura per questi pazienti" ha poi affermato l’ematologo, aggiungendo, però, che resta da stabilire la schedula ottimale di somministrazione di rituximab.

Durante la conferenza stampa di apertura del meeting, David Steensma, della Divisione Neoplasie Ematologiche del Dana Farber Cancer Institute di Boston e co-presidente del congresso, ha detto che lo studio è di quelli destinati a far cambiare nell’immediato la pratica clinica, anche grazie al fatto che rituximab è un farmaco già approvato e disponibile in commercio.

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico anti-CD20 il cui ingresso nell’armamentario terapeutico ha portato a miglioramenti significativi degli outcome nei pazienti con linfoma, ha spiegato Maury. In circa il 30-40% dei casi, la leucemia linfoblastica acuta a precursori delle cellule B esprime l’antigene CD20 al momento della diagnosi. Inoltre, diversi studi hanno mostrato che CD20 è un marker di outcome sfavorevoli e almeno uno studio storico ha suggerito un possibile beneficio dall'aggiunta di rituximab alla chemioterapia convenzionale nei pazienti colpiti da questa forma di leucemia. Da qui il razionale per lo studio multicentrico presentato al convegno.

Lo studio GRAALL-R 2005 ha coinvolto complessivamente 220 pazienti, di età compresa tra i 18 e i 59 anni, affetti da leucemia linfoblastica acuta a precursori delle cellule B, Ph- e CD20+ di nuova diagnosi, arruolati in 56 centri situati in Francia e in Svizzera.

I partecipanti sono stati trattati con il protocollo GRAALL (messo a punto per la popolazione pediatrica) con o senza aggiunta di rituximab 375 mg/m2 somministrato durante l'induzione (nei giorni 1 e 7), durante la reinduzione di salvataggio se necessario (nei giorni 1 e 7), durante il consolidamento (sei infusioni), durante l’intensificazione tardiva (nei giorni 1 e 7), seguita da un anno di mantenimento con rituximab (sei infusioni), per un totale di 16-18 infusioni. Il trapianto allogenico di cellule staminali è stato offerto dopo il primo o il secondo blocco di consolidamento ai pazienti che avevano uno o più criteri di alto rischio e un donatore disponibile.

L’endpoint primario dello studio era l’EFS e il trial era disegnato in modo da rilevare un miglioramento del 20% dell’EFS a 2 anni con l’aggiunta di rituximab.
Undici pazienti sono stati esclusi dall'analisi perché ritenuti non idonei secondo i criteri di inclusione, per cui l'analisi intent-to-treat modificata è stata fatta su 209 pazienti. L’età media di questo campione era di 40,2 anni e il 67% aveva una leucemia linfoblastica acuta ad alto rischio.

In questo studio, l’EFS a 2 anni è stata del 65% nel braccio trattato con rituximab contro 52% nel braccio di controllo (HR 0,66; P = 0,038).
Questa differenza non dipende dalle percentuali di risposta precoci, che sono risultate molto simili nei due bracci dopo uno o due cicli di induzione (92% contro 90%; P = 0,63), ha riferito Maury. L'effetto benefico di rituximab, tuttavia, si è dimostrato chiaramente correlato all’incidenza cumulativa di recidiva, che è stata del 18% nel gruppo trattato con l’anticorpo contro 32% nel gruppo di controllo (HR 0,52; P = 0,017).

Nonostante questo vantaggio, la sopravvivenza globale è risultata simile nei due bracci e, pur mostrando una tendenza verso un miglioramento in quello trattato con rituximab, la differenza non è risultata statisticamente significativa (71% con rituximab più chemio contro 64% con la sola chemio; HR 0,70; P = 0,095).

Dopo aver escluso i pazienti non sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali in prima remissione completa, tuttavia, il gruppo trattato con rituximab ha mostrato un prolungamento significativo dell’EFS (66% contro 53%; HR 0,59; P = 0,021) e dell’OS (74% contro 63%; HR 0,55; P = 0,018) a 2 anni.

L'analisi multivariata ha identificato come fattore predittivo significativo di EFS, oltre che il trattamento con rituximab (HR 0,64, P = 0,030), l'età (HR 1,02, P = 0,022), il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (HR 2,35, P = 0,011) e la conta dei globuli bianchi al momento della diagnosi (HR 1,97, P = 0,002).

Sul fronte della sicurezza, non si è registrata alcuna differenza significativa nell'incidenza degli eventi avversi tra il braccio trattato con rituximab e il braccio di controllo, anche se è emersa una tendenza non significativa verso un maggior numero di eventi avversi di tipo infettivo con l’anticorpo (71 eventi contro 55).
Tuttavia, gli eventi avversi di natura allergica - tutti tranne uno ascrivibili ad aspergillosi – sono stati significativamente più frequenti nel gruppo di controllo (due nel braccio rituximab contro 14 eventi; P = 0,002).

"Raccomandiamo, dunque, che l'aggiunta di rituximab alla chemioterapia diventi un nuovo standard di cura per questi pazienti, anche se alcuni aspetti, tra cui la definizione della dose ottimale, dovranno essere determinati in ulteriori studi" concludono Maury e i colleghi.
Adele Fielding dello University College di Londra, moderatrice della sessione in cui è stato presentato il trial, ha detto che restano alcune domande chiave alle quali si dovrà dare risposta riguardo all’impiego di rituximab nella leucemia linfoblastica acuta, al di là del beneficio complessivo. Tra queste, quali siano la tossicità precoce e quella tardiva, e quando e come valutare la risposta nel modo migliore.

Bisognerà anche chiarire, ha aggiunto l’esperta, se siano possibili sinergie con altri agenti e capire meglio il meccanismo d'azione, in particolare stabilire quali cellule effettrici siano rilevanti al fine di essere certi di non associare a rituximab agenti che riducono le possibilità di avere una risposta ottimale.
"Infine” ha concluso la Fielding, “non si può ignorare il costo di questi nuovi agenti, anche nelle economie ben sviluppate, e spero che il prezzo di questo farmaco sarà variabile nei diversi Paesi e in pazienti diversi" ha concluso l’esperta.

Alessandra Terzaghi

S. Maury, et al. Addition of rituximab improves the outcome of adult patients with CD20-positive, Ph-negative, B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL): results of the randomized GRAALL-R 2005 study. ASH 2015; abstract 1.
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