Leucemia linfoblastica acuta, trapianto di consolidamento dopo le CAR T-cells pu˛ ridurre il rischio di recidiva. #ASH2018

Fare per la prima volta un trapianto di cellule staminali emopoietiche come consolidamento dopo un trattamento con CAR T cells anti-CD19 pu˛ migliorare la sopravvivenza libera da leucemia (LFS) e ridurre il rischio di recidiva in alcuni pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta ricaduta o refrattaria e CD19-positiva. ╚ quanto emerge da un'analisi retrospettiva dello studio di fase 1/2 PLAT-02, presentata all'ultimo congresso dell'American Society of Hematology (ASH), terminato di recente a San Diego.

Fare per la prima volta un trapianto di cellule staminali emopoietiche come consolidamento dopo un trattamento con CAR T cells anti-CD19 può migliorare la sopravvivenza libera da leucemia (LFS) e ridurre il rischio di recidiva in alcuni pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta ricaduta o refrattaria e CD19-positiva. È quanto emerge da un'analisi retrospettiva dello studio di fase 1/2 PLAT-02, presentata all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH), terminato di recente a San Diego.

I pazienti che hanno tratto maggior beneficio dal trapianto di consolidamento sono quelli che avevano ottenuto una remissione completa della malattia dopo l’infusione delle CAR T-cells, ma avevano mostrato un’aplasia delle cellule B (spesso utilizzata come misura surrogata dell’efficacia delle CAR T-cells) di breve durata, ed erano quindi rimasti a rischio di recidiva.

Invece, coloro che in precedenza avevano fatto un primo trapianto di staminali non hanno tratto altrettanto beneficio in termini di LFS dal trapianto effettuato dopo la terapia con CAR T cells, per cui il ruolo della procedura in questi pazienti resta poco chiaro, ha spiegato l’autrice principale dello studio Corinne Summers, del Ben Towne Center for Childhood Cancer Research presso il Seattle Children’s Research Institute.

Inoltre, i ricercatori non hanno osservato differenze significative di sopravvivenza globale (OS) tra i pazienti sottoposti al trapianto di consolidamento e quelli che non lo hanno fatto, ma questo, ha detto la Summers (che lavora anche al Fred Hutchinson Cancer Research Center e insegna alla University of Washington), potrebbe essere dovuto alla risposta alla terapia di salvataggio. L’autrice ha comunque detto che serve un follow-up più lungo e che, secondo lei, le due curve di sopravvivenza finiranno per divergere.

Ruolo del trapianto controverso
Il trattamento con CAR T-cells aventi come bersaglio l’antigene CD19 ha dimostrato di poter indurre risposte robuste nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria, CD19-positiva.
In uno studio di fase 1, il 93% dei pazienti ha ottenuto una remissione completa con malattia minima residua negativa dopo l'infusione di SCRI-CAR19v1, una terapia a base di CAR T-cells anti-CD19 sviluppata presso il Seattle Children's Research Institute.

Tuttavia, circa la metà dei pazienti che ottengono la remissione va incontro prima o poi a una recidiva e il ruolo di del trapianto di staminali dopo il trattamento con CAR T-cells anti-CD19 è ancora controverso.
Le linee guida istituzionali della Seattle Cancer Care Alliance suggeriscono che i pazienti con malattia recidivata o refrattaria non sottoposti in precedenza a un trapianto allogenico vengano sottoposti a un trapianto di consolidamento se raggiungono la remissione dopo l’infusione delle CAR T-cells SCRI-CAR19v1.

Queste linee guida suggeriscono il trapianto anche per i pazienti che mostrano di avere una persistenza di SCRI-CAR19v1 in vivo di breve durata, indipendentemente dal fatto che siano stati già sottoposti o meno a un trapianto precedente.

Lo studio PLAT-02
Nello studio PLAT-02, gli autori hanno voluto innanzitutto a determinare la fattibilità della produzione delle CAR T-cells autologhe SCRI-CAR19 e la sicurezza dell'infusione di tali cellule crioconservate, nonché descrivere il profilo di tossicità del prodotto in un gruppo di 64 bambini e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta B-CD19-positivo.

Per poter partecipare allo studio, i pazienti dovevano avere un'età compresa tra 12 e 27 anni, presentare una malattia recidivata o refrattaria, non avere alcuna malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva e avere una conta linfocitaria assoluta ≥ 100/μl.

All’ASH, tuttavia, la Summers ha presentato i dati di LFS relativi ai pazienti che avevano raggiunto la remissione dopo l’infusione di SCRI-CAR19v1, alcuni dei quali avevano poi fatto il trapianto di consolidamento.
L'analisi retrospettiva ha riguardato 50 pazienti, di cui 32 erano stati trattati nella fase 1 dello studio e altri 18 nella fase 2, questi ultimi con una dose di CAR T-cells pari a 1 x 106 cellule/kg, risultata associata a una persistenza maggiore delle CAR T-cells infuse.

Tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno un anno e 33 (il 66%) avevano fatto almeno un trapianto di cellule staminali anche prima dell’infusione delle CAR T-cells.

Tra gli obiettivi dello studio vi era anche valutare il ruolo del trapianto allogenico di consolidamento nel mantenimento della LFS, oltre che valutare l’OS dei pazienti che avevano mostrato una remissione prolungata della malattia per più di 63 giorni dopo l’infusione delle CAR T-cells.

LFS migliore per chi ha fatto il trapianto di consolidamento
La LFS a un anno nei soggetti valutati è risultata del 76%; tuttavia, ha riferito la Summers, si continuano a vedere ricadute tardive, tra cui recidive CD19-positive a 22 e 27 mesi, ma anche recidive CD19-negative e mieloidi rispettivamente a 41 e 37 mesi, dopo l'infusione delle CAR T-cells.

I ricercatori hanno osservato una tendenza verso un miglioramento della LFS (P = 0,01) tra i pazienti sottoposti a un trapianto di consolidamento dopo la terapia con CAR T-cells; tuttavia, non hanno trovato differenze statisticamente significative di OS fra il gruppo sottoposto al trapianto di consolidamento e quello no. «Ipotizziamo che ciò sia dovuto alla risposta alla terapia di salvataggio praticata in seguito alla recidiva sviluppata dopo la terapia con le CAR T-cells, e occorre proseguire il follow-up» ha detto la Summers.

La Summers e i colleghi hanno anche osservato una tendenza verso una migliore LFS nel sottogruppo per il quale il trapianto di consolidamento dopo l’infusione delle CAR T cells era il primo trapianto, ma, di nuovo, la differenza di OS rispetto a chi non aveva fatto il trapianto di consolidamento non ha raggiunto la significatività statistica.

Dei 17 pazienti che non avevano fatto un trapianto di staminali prima dell’infusione delle CAR T-cells, tre non lo hanno fatto neanche dopo. Uno ha avuto una recidiva CD19-positiva dopo 6 mesi, un altro una recidiva CD19-negativa dopo 7 mesi e l’ultimo era ancora in remissione a 28 mesi dall’infusione.

Dei restanti 14 pazienti che sono stati sottoposti al loro primo trapianto di staminali dopo l’infusione di SCRI-CAR19v1, due hanno recidivato dopo il trapianto. Uno di questi aveva ancora una minima malattia residua rilevabile (misurata mediante la citometria a flusso) al momento del trapianto e l'altro ha perso l’antigene, ha cioè sviluppato una malattia CD19-negativa.

Dei 33 pazienti che avevano già fatto un trapianto, 10 sono stati sottoposti a un secondo trapianto dopo il trattamento con le CAR T cells e cinque di essi erano ancora in remissione al momento del cutoff dei dati. Dei 23 pazienti che non hanno fatto secondo trapianto, quelli rimasti in remissione sono stati otto.

Beneficio di LFS maggiore in caso di breve aplasia delle cellule B dopo le CAR T-cells
Dati precedenti hanno evidenziato che i pazienti nei quali si ha un’aplasia delle cellule B di breve durata entro 63 giorni dall'infusione di SCRI-CAR19v1 sono a maggior rischio di recidiva.

Il follow-up a lungo termine ha mostrato che i pazienti con aplasia a cellule B di breve durata che avevano raggiunto la remissione completa e non avevano recidivato prima del giorno 63 hanno ottenuto un chiaro e significativo beneficio di LFS dal trapianto di consolidamento (P = 0,007).

Quindici pazienti hanno avuto un’aplasia delle cellule B di breve durata. Di questi, i sei che non sono stati sottoposti al trapianto hanno tutti recidivato, di cui cinque con una recidiva CD19-positiva e uno con recidiva CD19-negativa. Dei 9 che, invece, hanno fatto il trapianto di consolidamento, uno è morto per cause correlate al trattamento e altri due (uno dei quali aveva ancora una malattia minima residua rilevabile prima del trapianto) hanno recidivato dopo il trapianto.

Nei pazienti sottoposti al trapianto di consolidamento, tutti gli eventi si sono verificati 20 mesi dopo l'infusione delle CAR T-cells.

Recidive tardive fra chi non ha fatto il trapianto di consolidamento
I ricercatori continuano a osservare recidive tardive tra coloro che non hanno fatto il trapianto di consolidamento dopo il trattamento con le CAR T-cells. Tre si sono verificate dopo 2 anni, di cui una con malattia CD19-positiva dopo 27 mesi, una nella quale il paziente ha mostrato uno switch verso una leucemia mieloide acuta dopo 38 mesi e una con malattia CD19-negativa dopo 41 mesi.

Servono ulteriori studi, ha ribadito la Summers, per comprendere il rischio continuo a lungo termine di recidiva dopo la terapia con le CAR T-cells anti-CD19, oltre che per capire quali siano il ruolo potenziale e la migliore tempistica per il trapianto di consolidamento nei pazienti già sottoposti a un precedente trapianto.

«Il beneficio del secondo trapianto dopo la terapia con CAR T cells anti-CD19 non è chiaro e potrebbe essere limitato a coloro hanno una breve persistenza funzionale di SCRI-CAR19v1» scrivono la Summers e i colleghi nelle conclusioni, aggiungendo che «recidive tardive dopo il trattamento con SCRI-CAR19v1 si sono verificate solo nei pazienti che non hanno fatto il trapianto di consolidamento, ma serve un follow-up più lungo per confermare questi risultati».

C. Summers, et al. Long Term Follow-up after SCRI-CAR19v1 Reveals Late Recurrences As Well As a Survival Advantage to Consolidation with HCT after CAR T Cell Induced Remission. ASH 2018; abstract 967.
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