Leucemia linfocitica cronica recidivante, aggiunta di idelalisib al regime standard migliora gli outcome

Promessa mantenuta. Come preannunciato il mese scorso da Gilead in una nota, al congresso dell'American Society of Hematology (ASH) appena iniziato a Orlando, in Florida, sono stati presentati i risultati dello studio 115, un trial di fase III che ha dimostrato come l'aggiunta dell'inibitore della PI3K-delta idelalisib alla terapia standard con bendamustina e rituximab nei pazienti con leucemia linfocitica cronica giÓ trattati in precedenza offra benefici significativi su vari fronti rispetto alla sola terapia standard, senza dover pagare un pegno sul fronte della tossicitÓ.

Promessa mantenuta. Come preannunciato il mese scorso da Gilead in una nota, al congresso dell'American Society of Hematology (ASH) appena iniziato a Orlando, in Florida, sono stati presentati i risultati dello studio 115, un trial di fase III che ha dimostrato come l’aggiunta dell’inibitore della PI3K-delta idelalisib alla terapia standard con bendamustina e rituximab nei pazienti con leucemia linfocitica cronica già trattati in precedenza offra benefici significativi su vari fronti rispetto alla sola terapia standard, senza dover pagare un pegno sul fronte della tossicità.

In particolare, la combinazione di idelalisib più bendamustina e rituximab ha mostrato di ridurre in questi pazienti il rischio di progressione e decesso, e migliorare sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia la sopravvivenza globale (OS) rispetto al trattamento con il solo regime standard. Il tutto con un profilo di sicurezza in linea con quello emerso in studi precedenti su idelalisib.

La presentazione dei risultati è stata raccomandata dal comitato di monitoraggio dei dati indipendente, dopo che un’analisi ad interim dei dati aveva indicato “la schiacciante superiorità di efficacia” della combinazione con idelalisib rispetto alla sola terapia standard in termini di PFS e OS.

Idelalisib è attualmente approvato in combinazione con rituximab per il trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante e come terapia di prima linea in pazienti portatori della delezione 17p o della mutazione TP53 in pazienti non idonei per la chemio-immunoterapia.

Nello studio 115, un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, gli autori hanno confrontato l'efficacia e la sicurezza di idelalisib in combinazione con bendamustina e rituximab rispetto ai soli bendamustina e rituximab in 416 pazienti adulti con leucemia linfatica cronica già trattati in precedenza.

I pazienti idonei sono stati trattati in rapporto 1:1con sei cicli di bendamustina e rituximab nell'arco di 24 settimane in combinazione con idelalisib 150 mg o un placebo orale due volte al giorno, assunti fino al manifestarsi di una progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. L'endpoint primario era la PFS , mentre l’OS era un endpoint secondario

L'analisi ITT ha riguardato 207 pazienti nel braccio trattato con idelalisib più bendamustina e rituximab e 209 nel braccio trattato con bendamustina e rituximab più un placebo.

Il 76% del campione era formato da uomini, il 58% aveva meno di 65 anni, il 46% era in stadio Rai III/IV. Tra i pazienti con caratteristiche ad alto rischio il 32,9% era portatore della delezione 17p o della mutazione  TP53 t, l’83,2% aveva il gene IGHV non mutato e il 29,8% si era dimostrato refrattario ai farmaci usati fino a quel momento

Il tempo mediano dal completamento della ultima terapia è risultato pari a 16 mesi, il numero mediano di terapie precedenti pari a 2 (range: 1-13) il e follow-up mediano pari a 12 mesi, mentre il numero mediano di cicli di bendamustina e rituximab completati nei due bracci è risultato pari a 6.

La PFS mediana nel gruppo trattato con idelalisib è risultata più che raddoppiata rispetto a quella registrata nel gruppo di controllo: 23 mesi contro 11 (HR 0,33; P = 2,8 x 10-14; IC al 95% 0,24-0,45). Inoltre, si sono osservati valori di HR comparabili anche nei sottogruppi di pazienti ad alto rischio.

Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado verificatisi nel braccio idelalisib sono stati neutropenia e piressia (63,3% contro 41,5%), mente quelli verificatisi nel braccio placebo sono stati neutropenia e nausea (53,6% contro 34,4%).

Gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 sono stati rispettivamente neutropenia (59,9%) e neutropenia febbrile (20,3%); neutropenia (45,9%) e anemia (12%). La diarrea di grado ≥3 ha mostrato un’incidenza del 7,2% nel gruppo trattato con l’inibitore di PI3K e 1,9% nel gruppo placebo.

L’aumento delle transaminasi - sia di ogni grado sia di grado ≥3 - è risultato più frequente nel braccio idelalisib rispetto al braccio placebo braccio. Si è osservato un aumento dell’ALT di qualunque grado rispettivamente nel 59,9% e 30,6% dei pazienti e un aumento dell’AST rispettivamente nel 52,2% dei pazienti contro 27,8%; nel caso di un aumento di grado superiore al ≥3, le percentuali corrispondenti sono state rispettivamente del 21,3% contro 2,9% e 15,5% contro 3,3%.

Alla luce di questi risultati, gli autori concludono che la combinazione di idelalisib più bendamustina e rituximab rappresenta un’importante nuova opzione per i pazienti con leucemia linfoatica cronica recidivata/refrattaria. E ne è convinta anche Gilead, che, sulla scia del successo del trial, intende infatti chiedere sia all’Ema sia all’Fda un ampliamento delle indicazioni del farmaco all’inizio del 2016.

Idelalisib è un inibitore orale dell’isoforma delta della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K), una proteina che gioca un ruolo nell’attivazione, nella proliferazione e nella sopravvivenza delle cellule B, componenti chiave del sistema immunitario. Il pathway di trasduzione del segnale della PI3K è attivo in numerose forme di leucemia e linfoma a cellule B e idelalisib  , inibendo quest’enzima, blocca diversi diversi pathway coinvolti nella sopravvivenza delle cellule B.


Alessandra Terzaghi


A.D Zelenetz, et al. Idelalisib Plus Bendamustine and Rituximab (BR) Is Superior to BR Alone in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of a Phase 3 Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. ASH 2015; LBA 5.
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