Leucemia linfocitica cronica recidivante/refrattaria, venetoclax migliora la qualitÓ della vita

I pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) recidivante/refrattaria (R/R), in trattamento monoterapico con venetoclax, mostrano un miglioramento precoce e sostenuto della QualitÓ della Vita legata allo stato di salute (HRQoL) fino a 96 settimane.

I pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) recidivante/refrattaria (R/R), in trattamento monoterapico con venetoclax, mostrano un miglioramento precoce e sostenuto della Qualità della Vita legata allo stato di salute (HRQoL) fino a 96 settimane.

Questo il risultato principale di uno studio presentato nel corso dell’edizione annuale del congresso dell’European Hematology Association (EHA) che ha tenuto i suoi lavori a Madrid. Se confermato, potrebbe essere importante tenere presente tale risultato quando si effettuano scelte terapeutiche nella LLC R/R successive al riscontro di recidive o di progressione di malattia nonostante il trattamento con inibitori della via del recettore delle cellule B (BCRi).

Qual è stato il razionale dello studio?
La leucemia linfatica cronica (LLC) è un tumore che colpisce il midollo osseo ed il sangue, generalmente a lenta progressione. Nei pazienti che presentano la delezione del cromosoma 17p oppure una mutazione TP53 la prognosi è spesso particolarmente sfavorevole con una aspettativa di vita mediana inferiore a 2-3 anni con i regimi di trattamento standard.

Nonostante l’efficacia dimostrata da alcune terapie mirate in questa popolazione di pazienti (ad esempio i BCRi, in alcuni casi si manifesta una recidiva o intolleranza al trattamento, rendendo necessaria l’interruzione della terapia.

La delezione del cromosoma 17p – un’ alterazione genomica in cui parte del cromosoma 17 è assente – si osserva nel 3%-10% dei pazienti con LLC che non hanno mai ricevuto un trattamento pregresso e nel 30%-50% dei pazienti con LLC recidivante o refrattaria. La mutazione TP53 è osservata nell’8%-15% dei pazienti durante il trattamento di prima linea e nel 35%-50% dei pazienti con LLC refrattaria.
La proteina BCL-2 impedisce l’apoptosi (la morte cellulare programmata) delle cellule, fra cui alcune cellule tumorali, e può essere sovraespressa nelle cellule LLC.

Che cosa è venetoclax?
Venetoclax è un inibitore sperimentale orale della proteina BCL-2 (B-cell lymphoma-2) attualmente in fase di studio per il trattamento di diverse tipologie di malattie tumorali.

Il farmaco, attualmente sviluppato da Abbvie e Genentech, è stato disegnato per inibire in maniera selettiva la funzione della proteina BCL-2 ed è attualmente nella Fase 3 di sperimentazione clinica per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) recidivante/refrattaria, oltre ad essere oggetto di sperimentazione per altre malattie tumorali.

Alla fine dello scorso anno, La Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione al commercio (condizionata) di venetoclax  per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) in presenza della delezione 17p o della mutazione TP53 in pazienti adulti non idonei o che hanno fallito la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B.

L'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata è concessa per i farmaci in cui il beneficio di una immediata disponibilità è superiore al rischio di approvare il farmaco con dati meno completi rispetto a quanto normalmente richiesto.

Venetoclax in monoterapia è indicato anche per il trattamento di pazienti adulti con LLC in assenza della delezione 17p o mutazione TP53 che abbiano fallito la chemioimmunoterapia e la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B.

Qual è stato il disegno dello studio?
Lo studio presentato al congresso, che si proponeva di valutare se venetoclax avesse un impatto sulla HrQoL in pazienti con LLC R/R al trattamento con BCRi e in trattamento monoterapico con l’inibitore di BCL-2, prevedeva il monitoraggio delle misure di HRQoL riferite dai pazienti in corrispondenza di più time point fino a 96 settimane.

Nel trial in questione i pazienti erano stati sottoposti a trattamento monoterapico con venetoclax fino alla manifestazione di assenza di efficacia (progressione di malattia), insorgenza di eventi collaterali non tollerabili dal pazienti o sospensione dal trattamento assegnato per altre ragioni.

Tra le misure monitorate di HRQoL riferite dai pazienti vi erano il punteggio riportato al questionario EORTC QLQ-C30, articolato in 30 quesiti, e quello riferito al QLQ-CLL16, più specifico per i pazienti con LLC, entrambi ottenuti all’inizio dello studio, dopo un mese e, successivamente, a cadenza trimestrale.

Quali sono stati i risultati principali?
I ricercatori hanno documentato un miglioramento precoce e sostenuto fino a 96 settimane dei punteggi EORTC QLQ-30 relativi allo stato di salute complessivo e ad altri domini (astenia, ruolo, interazione sociale e condizione emotiva). I miglioramenti ottenuti grazie al trattamento sono risultati statisticamente significativi e clinicamente rilevanti.

Entrando nei dettagli, lo stato di salute globale è passato da 58,2 punti al basale a 68,8 punti dopo 96 settimane. Il punteggio relativo al dominio “funzionamento di ruolo” è passato da 66 punti al basale a 77,1 a 96 settimane. Quanto al punteggio relativo al dominio della “funzione emotiva”, si è passati da 72,5 punti al basale a 80 punti a 96 settimane, mentre il punteggio relativo al dominio della “interattività sociale” è cresciuto da 65,7 punti a 82,4 punti.

Il punteggio relativo all’astenia, al contrario, è migliorato riducendosi, ovvero passando da un valore iniziale di 35,3 punti a 26,5 punti dopo 96 settimane.

Anche i punteggi relativi al dominio della “funzionalità fisica”, della dispnea, dell’insonnia, della perdita di appetito e delle difficoltà economiche sono migliorati dalla prima visita. Al contrario, non sono state documentate variazioni significative relativamente alla funzione cognitiva, alla nausea e al vomito, al dolore o alla stipsi, mentre in alcuni casi si è avuto un peggioramento della diarrea.
Passando ai risultati documentati all’EORTC QLQ-CLL16, i pazienti trattati con venetoclax hanno sperimentato miglioramenti statisticamente significativi relativi agli effetti della malattia, ai problemi sociali e alle preoccupazioni sul proprio stato di salute nel futuro. I punteggi ottenuti hanno superato la differenza minima clinicamente importante in tutti i time point considerati.

Anche i punteggi relativi agli eventi avversi legati al trattamento e alle infezioni sono migliorati a partire dalla prima visita di controllo.
Di rilievo è l’osservazione che i miglioramenti precoci e sostenuti dell’astenia, statisticamente significativi e clinamente rilevanti, sono stati documentati sia con il punteggio EORTC QLQ-30 che con il punteggio EORTC QLQ-CLL16.

Quanto ai punteggi EORTC QLQ16 relativi alla percezione del proprio stato di salute nel futuro, questi sono aumentati  di 19,7 punti a 96 settimane, mentre sono stati >20 punti a 12, 20 e a 24 settimane, a suggerire un’ampia fiducia nel trattamento.

Riassumendo
I risultati di questa analisi ad interim forniscono evidenze preliminari (da confermare) che dimostrano come i pazienti con LLC R/R ai BCRi, in monoterapia con venetoclax, sperimentino un miglioramento di alcuni aspetti chiave della HRQoL.
Ciò premesso, i ricercatori invitano a considerare con prudenza i dati ottenuti in quanto derivanti da uno studio che prevedeva un solo braccio di trattamento.

Nicola Casella

Bibliografia
[Presentation title: Impact of Venetoclax on the Quality of Life of Patients With Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukaemia: Results of a Phase 2, Open-Label Study of Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) Monotherapy. Abstract E1466]