I pazienti affetti da leucemia linfatica cronica o con una trasformazione di Richter che non hanno risposto al trapianto allogenico di cellule staminali o hanno mostrato una progressione dopo il trapianto hanno mostrato di ottenere un beneficio dalle terapie di salvataggio e in generale di avere una prognosi favorevole in uno studio retrospettivo pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Alcuni pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio di progressione o con una trasformazione di Richter riescono a raggiungere la remissione a lungo termine dopo un trapianto di cellule staminali allogeniche, spiegano gli autori nell’introduzione. Tuttavia, i dati di letteratura indicano che i pazienti che inizialmente rispondono ma alla fine ricadono dopo un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche a ridotta intensità, hanno una risposta efficace del trapianto contro la leucemia quando sono sottoposti a infusioni di linfociti del donatore e rituximab.

Nello studio ora pubblicato sul Jco, gli autori, coordinati da Zeev Estrov, dell’MD Anderson Cancer Center  dell'Università del Texas, hanno cercato di valutare gli outcome di un gruppo di pazienti che non erano in remissione dopo il trapianto allogenico di staminali.

"L'aspettativa di vita dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica refrattaria si misura in mesi" ha detto Estrov in un’intervista. "Pertanto, i pazienti idonei vengono spesso sottoposti al trapianto allogenico di cellule staminali. Abbiamo scoperto che, a differenza dei pazienti con leucemia acuta, quelli affetti da leucemia linfatica cronica pesantemente pre-trattati con la chemioterapia che non sono riusciti a raggiungere una risposta duratura dopo il trapianto hanno avuto una sopravvivenza post-trapianto di 3 anni, indice del fatto che, nonostante il fallimento del trapianto, il trapianto di staminali ha cambiato favorevolmente il decorso della malattia.

"Per esempio, sette pazienti con malattia refrattaria a fludarabina hanno risposto alla terapia a base di fludarabina dopo il fallimento del trapianto" ha detto Estrov. "Allo stesso modo, in quattro pazienti con trasformazione di Richter nei quali il trapianto allogenico aveva fallito, ma che non mostravano evidenze di un linfoma a grandi cellule dopo il trapianto stesso, la sopravvivenza mediana è stata di 31 mesi, simile a quella post-trapianto dei pazienti con leucemia linfatica cronica refrattaria"

Estrov ei suoi colleghi hanno analizzato gli outcome di 72 pazienti (52 con leucemia linfatica cronica e 20 con trasformazione di Richter) sottoposti a trapianto allogenico tra il 1998 e il 2011 e con una progressione documentata della malattia dopo il trapianto. L'età mediana dei partecipanti al momento del trapianto era di 58 anni (range 30-72).

Il 31% del campione non aveva mai avuto una risposta e il 69% aveva risposto, ma poi aveva avuto una recidiva della malattia dopo una mediana di 7 mesi (range 2-85).

I pazienti erano già stati sottoposti a diversi regimi di trattamento prima del trapianto - l’86% più di due e il 51% più di tre - e il 92% della popolazione aveva una malattia attiva al momento del trapianto.

Nei pazienti con malattia recidivante/refrattaria, osservano i ricercatori, i trattamenti post-trapianto variano a causa della mancanza di consenso su quali siano i regimi più appropriati in questo setting. Il 44% dei pazienti era stato sottoposto a infusioni di linfociti del donatore. La maggior parte di quelli con leucemia linfatica cronica era stata trattata con rituximab (il 40%) oppure ofatumumab (il 28%), e la maggior parte dei pazienti con trasformazione di Richter aveva fatto una forma di chemioimmunoterapia.

Per i pazienti con leucemia linfocitica cronica, la sopravvivenza a 2 anni è stata del 67% e quella a 5 anni del 38%, mentre per quelli con trasformazione di Richter, la sopravvivenza a 2 anni è stata del 36% quella a 5 anni dello 0%.

La sopravvivenza globale mediana (OS) dal momento della progressione è stata di 36 mesi (IC al 95% 24-48) nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica e 15 mesi (IC al 95% 2-28) in quelli con trasformazione di Richter.

I ricercatori hanno osservato che i pazienti che inizialmente avevano risposto a al trapianto di staminali hanno ottenuto un’OS significativamente più lunga rispetto a quelli che non avevano mai raggiunto la remissione (P = 0,003). Lo sviluppo di una graft-versus-host disease (GVHD) acuta o cronica è risultata associata a un’OS significativamente più lunga (rispettivamente P = 0,04 e P = 0,05).

In base ai risultati dell’analisi multivariata, la trasformazione di Richter al momento del trapianto è risultata un fattore predittivo significativo di OS più breve (HR 3,54; IC al 95% 1,74-7,22) così come un livello basso di emoglobina (HR 0,76; IC al 95% 0,64-0,9), mentre una prima risposta al trapianto di staminali ematopoietiche (HR 0,35; IC al 95% 0,17-0,71) e un GVHD cronica (HR 0,53; IC al 95% 0,28-1) sono risultate predittive di un’OS più lunga.

"Sorprendentemente, la GVHD è risultata associata a un miglioramento della sopravvivenza, suggerendo che l'effetto del trapianto contro la leucemia potrebbe persistere nei pazienti in cui il trapianto allogenico di staminali è fallito" ha detto il primo firmatario del lavoro, Uri Rozovski, anch’egli dell’MD Anderson Cancer Center. "Anche se ibrutinib è considerato il farmaco di scelta per la leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria, gli effetti benefici del trapianto contro la leucemia andrebbero ulteriormente sfruttati" ha aggiunto il ricercatore.

Nell’editoriale di commento, Emil Montserrat, della Hospital Clinic di Barcellona e Peter Dreger, dell’Università di Heidelberg, sostengono che questi risultati indicano che i nuovi regimi di trattamento migliorano i risultati del trapianto di cellule staminali se somministrati prima del trapianto e riducono il rischio di complicanze e progressione della malattia se somministrati dopo il trapianto.

"La prognosi dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica che progrediscono dopo il trapianto allogenico di staminali non è necessariamente sfavorevole" scrivono Montserrat e Dreger. "Questi pazienti possono trarre beneficio sia dagli agenti citotossici sia da quelli non citotossici in termini di miglioramento delle percentuali di risposta e prolungamento della sopravvivenza libera da progressione”.

"In un'epoca di continui progressi nella gestione della leucemia linfatica cronica, l'uso sapiente dei trattamenti attuali e di quelli a venire, in combinazione o in sequenza, in studi ampi e ben disegnati, dovrebbe continuare a migliorare gli outcome dei pazienti con la forma di leucemia più frequente nei Paesi occidentali" concludono i due esperti.

U. Rozovski, et al. Outcomes of Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia and Richter's Transformation After Transplantation Failure. J Clin Oncol. 2015; doi:10.1200/JCO.2014.58.6750.
leggi