Leucemia mieloide acuta, a 5 anni CPX-351 continua a migliorare la sopravvivenza rispetto allo standard. #EHA2020

Oncologia-Ematologia

Nella valutazione di dati a 5 anni, CPX-351, una combinazione in rapporto molare fisso dei chemioterapici citarabina e daunorubicina in formulazione liposomiale, continua a mostrare un beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia convenzionale nei pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi ad alto rischio/secondaria. La conferma del suo vantaggio arriva dai dati di uno studio di fase 3, presentati al convegno annuale della European Hematology Association (EHA).

Nella valutazione di dati a 5 anni, CPX-351, una combinazione in rapporto molare fisso dei chemioterapici citarabina e daunorubicina in formulazione liposomiale, continua a mostrare un beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia convenzionale nei pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi ad alto rischio/secondaria.

La valutazione comprende anche i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa (CR) o una CR con recupero incompleto dei neutrofili o delle piastrine (CRi) e quelli che sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

La conferma del vantaggio di CPX-351 arriva dai dati di follow-up a 5 anni di uno studio di fase 3 (NCT01696084), presentati al convegno annuale della European Hematology Association (EHA), che quest’anno si è tenuto in modalità virtuale a causa dell’emergenza Covid-19.

«I risultati finali del follow-up a 5 anni di questo studio di fase 3 rafforzano le evidenze ottenute in precedenza secondo le quali CPX-351 è in grado di portare o contribuire alla remissione a lungo termine e di prolungare la sopravvivenza dei pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, ad alto rischio o secondaria» scrivono gli autori dello studio nel loro poster.

«Questo studio stabilisce un nuovo standard of care per un gruppo di pazienti con leucemie acute mieloidi a rischio alto. Sappiamo che CPX-351 dà una percentuale elevata di risposte complete, ha il vantaggio di evitare l’infusione continua, perché si fa nei giorni 1, 3 e 5, e in molti casi permette di terminare la terapia di consolidamento in regime ambulatoriale» ha dichiarato ai nostri microfoni Felicetto Ferrara, Direttore della Divisione di Ematologia dell'AO Cardarelli di Napoli.

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«Ritengo che oggi abbiamo una opzione terapeutica in più, da considerare come un nuovo standard per un gruppo di malati per i quali la terapia convenzionale ci ha dato risultati deludenti, e ciò rappresenta un significativo miglioramento dal punto di vista clinico» ha aggiunto il professore.

CPX-351 nuova formulazione della chemioterapia
I pazienti anziani con leucemia mieloide acuta e quelli con leucemia mieloide acuta secondaria ad alto rischio ottengono scarsi risultati con la chemioterapia convenzionale 7+3.

CPX-351 è già stato approvato sia dalla Food and Drug Administration sia dalla European Medicines Agency, e dal settembre 2019 è disponibile anche in Italia, per i pazienti adulti con leucemia mieloide acuta correlata alla terapia (t-AML), cioè secondaria alla chemio o radioterapia, oppure leucemia mieloide acuta con cambiamenti legati alla mielodisplasia (AML-MRC), secondaria o di nuova diagnosi. Questi pazienti sono caratterizzati da una prognosi molto sfavorevole e possibilità di sopravvivenza inferiori rispetto agli altri sottogruppi.

«CPX-351 è una chemioterapia, non appartiene alla categoria delle terapie mirate. Si tratta di un approccio innovativo di chemioterapia ed è una formulazione liposomiale con un rapporto 1:5 di daunorubicina e citarabina, che sono i due farmaci cardine della terapia della leucemia acuta mieloide. Questa formulazione espone le cellule leucemiche per un tempo più prolungato a entrambi i farmaci e risulta più efficace senza compromettere la sicurezza del trattamento. È una formulazione moderna e innovativa di chemioterapia» ha spiegato Ferrara.

Lo studio
L'approvazione di CPX-351 si è basata proprio sui risultati primari dello studio il cui follow-up a 5 anni è stato presentato al congresso. Si tratta di un trial randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 309 pazienti di età compresa tra i 60 e i 75 anni con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi secondaria/ad alto rischio, arruolati presso 39 centri statunitensi e canadesi, e assegnati in parti uguali al trattamento con CPX-351 o al regime chemioterapico 7 + 3 con citarabina e daunorubicina.

Sono stati esclusi dall'arruolamento i pazienti con leucemia promielocitica acuta con traslocazione tra i cromosomi 15 e 17 t(15;17) o una citogenetica favorevole al momento dello screening, se avevano già fatto un trattamento, inteso come terapia di induzione per la leucemia mieloide acuta (idrossiurea consentita) o se avevano tumori maligni secondari attivi o leucemia a livello del sistema nervoso centrale.

Nell’ambito della terapia di induzione, CPX-351 è stato somministrato alla dose di 100 unità /m2 per via endovenosa con un’infusione da 90 minuti nei giorni 1, 3 e 5 del primo ciclo e nei giorni 1 e 3 nel secondo ciclo. I pazienti del braccio 7 + 3, invece, sono stati trattati con citarabina 100 mg/m2/die somministrata attraverso un’infusione continua per 7 giorni nel primo ciclo e 5 giorni nel secondo ciclo, e daunorubicina 60 mg/m2 nei giorni 1, 2 e 3 nel primo ciclo e nei giorni 1 e 2 nel secondo ciclo.

Per il consolidamento, i pazienti che hanno raggiunto la CR/Cri dopo l’induzione hanno ricevuto fino a due cicli di 65 unità/m2 di CPX-351 (65 mg/m2 di citarabina e 29 mg/m2 di daunorubicina) nei giorni 1 e 3, oppure la chemioterapia 5+2. Inoltre, i pazienti potevano essere sottoposti al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, a discrezione del medico curante.

Le caratteristiche dei partecipanti al basale erano ben bilanciate tra i due gruppi di studio. La maggior parte aveva un'età compresa tra i 60 e i 69 anni (il 64%), era di sesso maschile (il 61,5%) e aveva un performance status (PS) ECOG pari a 1 (il 61,5%).

Risultati a 20 mesi
Dopo un follow-up mediano di 20,7 mesi, l’OS mediana era risultata di 9,56 mesi nel braccio trattato con CPX-351 contro 5,95 mesi con la chemioterapia 7+3 (HR 0,69; IC al 95% 0,52-0,90; P = 0,003).

Il profilo di sicurezza complessivo di CPX-351 era risultato in linea con quello noto della chemioterapia convenzionale 7+3.

Secondo l' analisi multivariata, i fattori associati al miglioramento dell’OS erano: un ECOG PS pari a 0, un cariotipo non sfavorevole, una conta dei globuli bianchi inferiore a 20 x 109/l, una conta delle piastrine superiore a 50 x 109/l e il trattamento con CPX-351.

I punti chiave dello studio su CPX-351
Patologia
Leucemia mieloide acuta (LMA)
Tipo di studio
trial multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto
Popolazione analizzata
Pazienti con LMA di nuova diagnosi ad alto rischio/secondaria
N. di pazienti analizzati
309
Trattamento valutato
CPX-351 vs regime 7 + 3 come terapia di induzione
Risultati principali
Dati di follow-up a 5 anni:
OS mediana:
9,33 mesi vs 5,95 (HR 0,70).
OS a 5 anni: 18% vs 8%
CR/Cri: 48 vs 33%
Messaggio chiave
I risultati a 5 anni confermano quelli a 20 mesi: CPX-351 migliora la sopravvivenza e i tassi di risposta rispetto al regime 7 + 3 nella popolazione analizzata.


Tasso di remissioni complete superiore con CPX-351
La CR/CRi è stata raggiunta da 73 pazienti (il 48%) nel braccio CPX-351 contro 52 pazienti (il 33%) nel braccio 7+3. Tra tutti coloro che hanno raggiunto la CR/CRi, l’OS mediana è risultata superiore nel braccio CPX-351 rispetto a quello 7+3: 21,72 mesi contro 10,41 mesi (HR 0,59; IC al 95% 0,39-0,88); inoltre, i tassi di OS stimati a 3 e 5 anni sono risultati pari rispettivamente al 36% e 30% contro 23% e 19%.

Tra i pazienti che hanno raggiunto la CR/CRi, quelli che sono stati sottoposti al trapianto sono stati 41 (il 56%) nel braccio CPX-351 e 24 (il 46%) nel braccio 7+3. In questo sottogruppo, l’OS mediana non è stata raggiunta nel braccio trattato con CPX-351 ed è risultata pari a 11,65 mesi nel braccio 7+3 (HR 0,50; IC al 95% 0,26-0,97), mentre i i tassi stimati di OS a 3 e 5 anni sono risultati pari rispettivamente al 58% e 52% con CPX-351 contro 29% e un valore non stimabile con la chemioterapia 7+3.

Dopo un follow-up minimo di 5 anni, un totale di 124 pazienti (l’81%) nel braccio CPX-351 e 140 pazienti (il 93%) nel braccio 7+3 risultavano deceduti, principalmente a causa della progressione della malattia. I tassi di mortalità a 30 e 60 giorni sono risultati pari rispettivamente al 6% e 14% con CPX-351 e 11% e 21% con il regime 7+3.

CPX-351 allunga la vita anche nei pazienti responder non sottoposti al trapianto
Al congresso europeo è stata presentata anche una sottoanalisi dello studio nella quale gli autori hanno valutato gli outcome nel sottogruppo di pazietnti che hanno raggiunto la CR/Cri, ma non sono stati sottoposti al trapianti di staminali.
Dei pazienti che hanno raggiunto la CR/CRi, 33 su 73 (il 45%) nel braccio CPX-351 e 28 su 52 (54%) nel braccio 7+3 non sono stati sottoposti al trapianto.

Le caratteristiche al basale di questi pazienti erano generalmente equilibrate tra i due bracci di trattamento; tuttavia, nel braccio CPX-351, erano presenti più soggetti di sesso maschile e con un performance status ECOG pari a 1, ma meno pazienti con sindrome mielodisplastica antecedente, già trattati con un agente ipometilante e con un performance status ECOG pari a 0 o 2 rispetto al braccio 7+3.

In questo sottogruppo, l’OS mediana è risultata di 15,74 mesi con CPX-351 contro 7,36 mesi con 7+3 (HR 0,53; IC al 95% 0,23, 1,22) nei pazienti di età compresa tra i 60 e i 69 anni e rispettivamente di 12,19 mesi contro 8,41 mesi (HR 0,47; IC al 95% 0,19, 1,21) nei pazienti tra i 70 e i 75 anni.
I dati di sicurezza di questo sottogruppo sono risultati simili a quelli osservati nell’intera popolazione arruolata nello studio.

Outcome migliori con CPX-351 anche nei casi a rischio intermedio o sfavorevole
Al meeting, inoltre, sono stati presentati anche i risultati di un’analisi esplorativa post-hoc nella quale si sono valutati gli outcome nei tre sottogruppi di rischio (favorevole, intermedio, sfavorevole) definiti in base ai criteri dello European LeukemiaNet (ELN) del 2017.

A causa delle piccole dimensioni del campione per il sottogruppo con rischio favorevole (10 pazienti nel braccio CPX-351 e sette nel braccio 7+3), i risultati di questo sottogruppo non sono stati presentati.

Nel gruppo di pazienti con rischio sfavorevole, mutazioni di TP53 erano presenti in 24 pazienti su 99 (24%) nel gruppo CPX-351 e in 31 su 100 (31%) nel braccio 7+3.
Come nella popolazione generale dello studio, i pazienti dei sottogruppi a rischio intermedio e sfavorevole trattati con CPX-351 hanno mostrato tassi di remissione più elevati rispetto a quelli trattati con la chemioterapia 7+3.
 
Inoltre, in questi stessi sottogruppi, il trattamento con CPX-351 si è associato a un’OS mediana superiore rispetto al regime 7 + 3. In particolare, l’OS mediana è risultata di 5,7 mesi con CPX-351 contro 5,1 mesi con il regime standard nei pazienti con rischio sfavorevole e portatori di mutazioni di TP53, erispettivamente di 9,6 mesi contro 5,6 mesi nei pazienti con rischio sfavorevole senza mutazioni di TP53.

CPX-351, che cos’è e come agisce
Sviluppato dall’azienda irlandese Jazz Pharmaceuticals, CPX-351 è una formulazione liposomiale dei due agenti chemioterapici, citarabina e daunorubicina, incapsulati secondo un rapporto molare 5:1, rapporto che sia in vitro sia in vivo ha dimostrato di massimizzare l’attività antitumorale.

Dopo l’infusione endovenosa, i liposomi di CPX-351 mostrano un’emivita plasmatica prolungata. Dati sul modello animale hanno dimostrato che questi liposomi si accumulano e permangono in concentrazione elevata nel midollo osseo, dove vengono inglobati in via preferenziale dalle cellule leucemiche con un processo di fagocitosi attiva; dopo l’internalizzazione, i liposomi vanno incontro a degradazione, rilasciando citarabina e daunorubicina nell’ambiente intracellulare e consentendo ai due agenti di svolgere la loro attività antineoplastica in modo sinergico.

CPX-351 è la prima opzione di trattamento chemioterapico introdotta negli ultimi 40 anni specificamente per i pazienti adulti con t-AML o AML-MRC, una popolazione che risponde meno delle altre alle attuali terapie per la leucemia mieloide acuta, ed è la prima chemioterapia ad aver dimostrato un significativo vantaggio di OS rispetto all'attuale standard di trattamento, la chemioterapia 7 + 3, in uno studio di fase 3 su pazienti adulti con t-AML o AML-MRC di nuova diagnosi.

J.E. Lancet, et al. Five-year final results of a phase 3 study of CPX-351 versus 7+3 in older adults with newly diagnosed high-risk/secondary acute myeloid leukemia. EHA 2020; abstract EP556.
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T.L. Lin, et al. Outcomes in older patients with high-risk/secondary acute myeloid leukemia who achieved remission with CPX-351 versus 7+3 but did not undergo transplant: phase 3 exploratory analysis. EHA 2020; abstract EP562
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T. Prebet, et al. Exploratory analysis of the efficacy and safety of CPX -351 versus 7+3 by European LeukemiaNet (ELN) 2017 risk groups in a phase 3 study of older adults with high-risk/secondary acute myeloid leukemia. EHA 2020; abstract EP571
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