L’aggiunta dell’inibitore dell’istone deacetilasi (HDAC) acido valproico a decitabina non ha migliorato gli outcome nei pazienti con sindromi mielodisplastiche o nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta in un nuovo studio di fase II pubblicato da poco sulla rivista Cancer.

La sindrome mielodisplastica può evolvere in leucemia mieloide acuta in circa il 50% dei pazienti, spiegano gli autori nell’introduzione.

Gli inibitori dell’HDAC come l'acido valproico possono avere un effetto sinergico con quello di modulazione epigenetica delle cellule tumorali esercitato dagli agenti ipometilanti, con il risultato finale di promuovere il differenziamento e l’apoptosi di tali cellule, aggiungono i ricercatori. Inoltre, studi preclinici e trial clinici precedenti a braccio singolo suggeriscono che l’aggiunta degli inibitori dell’HDAC potrebbe migliorare i risultati del trattamento sia nei pazienti con sindromi mielodisplastiche sia in quelli con leucemia mieloide acuta, portando a percentuali di risposta comprese tra il 10% e il 30%.

Per confermare questi dati preliminari, gli autori hanno arruolato in totale 149 pazienti, di cui 87 con sindromi mielodisplastiche e 62 con leucemia mieloide acuta, di età superiore ai 60 anni, e li hanno trattati con la sola decitabina o con decitabina più acido valproico. Tutti i partecipanti erano considerati pazienti con sindromi mielodisplastiche ad "ad alto rischio" o avevano una leucemia mieloide acuta; l'età media era di 69 anni e il 42% del campione aveva almeno 70 anni.

Nell’intera coorte, il 34% dei pazienti ha raggiunto una remissione completa e il 55% ha avuto una risposta obiettiva. La sopravvivenza mediana è stata di 11,9 mesi e la sopravvivenza stimata a 2 anni è stata del 27%.

Tra il gruppo trattato con la sola decitabina e quello trattato anche con acido valproico non si sono trovate differenze significative negli outcome in termini di percentuali di remissione completa, risposta complessiva e sopravvivenza.

La remissione completa è stata raggiunta nel 31% dei pazienti del gruppo trattato con la sola decitabina contro il 37% di quelli trattati anche con acido valproico (P = 0,497), mentre la risposta complessiva è stata rispettivamente del 51% e 58% (P = 0,407).

Quanto alla sopravvivenza, la mortalità nelle prime 8 settimane è risultata del 6% nel gruppo decitabina contro 4% nel gruppo acido valproico (P = 0,582), mentre la sopravvivenza globale mediana è risultata rispettivamente di 11,9 mesi contro 11,2 mesi (P = 0,92).

Anche la tossicità è risultata simile nei due gruppi, anche se le tossicità neurologiche sono risultate leggermente più comuni con la combinazione di decitabina e acido valproico che non con la monoterapia. In entrambi i gruppi, il più comune evento avverso di grado 3/4 è stato una combinazione di infezioni e neutropenia febbrile, con un’incidenza del 14% con la sola decitabina contro 11% con la combinazione.

Nella discussione, gli autori osservano che questi risultati deludenti sono simili a quelli di un altro studio di fase II in cui non si è trovato alcun beneficio aggiungendo un altro inibitore dell’HDAC all'azacitidina. "La spiegazione di questi risultati negativi potrebbe dipendere dal fatto che, nelle sindromi mielodisplastiche, gli inibitori dell’HDAC non migliorano la modulazione epigenetica in modo sufficiente per migliorare gli outcome" scrive il gruppo. Un'altra possibilità, secondo i ricercatori, è che l’acido valproico sia un inibitore dell’HDAC particolarmente debole. Se questo fosse vero, aggiungono, altri inibitori dell’HDAC, di nuova generazione, potrebbero finire per dare risultati migliori, così come agenti ipometilanti diversi e schedule diverse.

Jean-Pierre Issa, et al. Results of phase 2 randomized study of low-dose decitabine with or without valproic acid in patients with myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia. Cancer 2014; dpi: 10.1002/cncr.29085.
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