La leucemia mieloide acuta (LMA) deriva da "cloni fondatori" di cellule che già presenti nelle sindromi mielodisplastiche (SMD) e ciò suggerisce che le terapie mirate dovrebbero essere dirette contro le mutazioni nei cloni originali. È questa la conclusione di uno studio americano appena pubblicato online sul New England Journal of Medicine, finanziato, tra gli altri, dai National Institutes of Health.

L’analisi di coppie di campioni di midollo osseo di pazienti con LMA che avevano una MDS e successivamente hanno sviluppato una la leucemia ha evidenziato una clonalità dell’85% tra le cellule della SMD e quelle della LMA. In altre parole, quasi tutte le cellule del midollo osseo di pazienti che avevano una SMD che hanno poi sviluppato una LMA derivano dallo stesso clone.

I campioni della LMA contenevano mutazioni in 11 geni con mutazioni ricorrenti, quattro dei quali non erano stati precedentemente coinvolti nella SMD o nella LMA.
In ogni caso, la progressione verso la LMA era caratterizzata dalla persistenza di un clone fondatore antecedente contenente da 182 a 660 mutazioni somatiche e dalla proliferazione o dall’emergenza di almeno un subclone, che conteneva da decine a centinaia di nuove mutazioni. Tutti i cloni fondatori e i subcloni contenevano almeno una mutazione in un gene codificante.

I risultati, scrivono gli autori nelle conclusioni, suggeriscono che l'evoluzione della LMA è un processo dinamico plasmato da cicli multipli di acquisizione di mutazioni e di selezione clonale, e che sia nei cloni fondatori sia nei subcloni figli si trovano mutazioni genetiche ricorrenti.

I risultati forniscono nuove informazioni sulle potenzialità maligne della SMD e hanno il potenziale per ridisegnare il quadro concettuale della terapia per la LMA.
Gli studi sulle SMD e sulla LMA hanno dimostrato che vi è una sovrapposizione tra le due condizioni per quanto riguarda le lesioni citogenetiche e molecolari ad esse associate. Tuttavia, il fatto che la maggior parte dei casi di SMD non evolva in LMA ha creato confusione sul considerare la SMD come una forma di cancro.

Nonostante gli sforzi della ricerca, si sa ancora poco sui cambiamenti genetici che stanno alla base della progressione delle SMD a LMA. Per saperne di più, gli autori dello studio (guidati da Timothy Graubert, della Washington University di St. Louis) hanno sequenziato per intero il genoma di campioni di midollo osseo prelevato da sette pazienti con LMA e confrontato i risultati con quelli dei campioni ottenuti dagli stessi pazienti prima della progressione dalla SMD alla LMA.
Hanno visto così che in entrambi i campioni di ogni coppia era presente un clone fondatore di cellule, definito come cluster di mutazione (contenente da 182 a 660 mutazioni somatiche) con il carico maggiore di alleli mutanti.

Anche se, scrivono gli autori, questi risultati confermano precedenti osservazioni secondo le quali il conteggio dei mieloblasti può far sottostimare la dimensione della popolazione clonale nella SMD, i dati suggeriscono anche che quando si cercano le mutazioni nell'intero genoma, l’emopoiesi clonale che coinvolge la maggior parte del midollo osseo sembra essere la regola, anche nella prima fase della SMD.

Le mutazioni che portano a una proliferazione clonale in ogni fase della progressione da SMS a LMA non sono note. Tuttavia, scrivono i ricercatori, il clone fondatore nei sette campioni di midollo con SMD era ancora presente nei sette campioni di midollo con LMA.

Queste scoperte sembrano suggerire che le terapie aventi come bersaglio le mutazioni che si verificano tardivamente già nella fase di LMA probabilmente non avranno alcun effetto sulle mutazioni che insorgono precocemente nei cloni fondatori.

“Probabilmente non è sufficiente sapere che nelle cellule tumorali è presente una particolare mutazione" ha detto Graubert. "Probabilmente c’è bisogno di scavare più a fondo per scoprire se una mutazione si trova nel clone fondatore che ha originato il tumore o in un clone evolutosi più tardi". E ha aggiunto che per essere efficaci, i farmaci antitumorali mirati probabilmente devono colpire le mutazioni alla base di questa malattia.

M.J. Walter, et al. Clonal architecture of secondary acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012; DOI:10.1056/NEJMoa1106968.
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