Leucemia mieloide acuta, combinazione cladribina-citarabina a basso dosaggio alternata a decitabina possibile nuovo standard

L'alternanza di una combinazione di cladribina e citarabina a basso dosaggio con decitabina potrebbe un giorno rappresentare il trattamento di prima linea per i pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi anziani o in cattive condizioni ('unfit'), stando ai risultati di un recente studio di fase II pubblicato su The Lancet Haematology.

L’alternanza di una combinazione di cladribina e citarabina a basso dosaggio con decitabina potrebbe un giorno rappresentare il trattamento di prima linea per i pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi anziani o in cattive condizioni (‘unfit’), stando ai risultati di un recente studio di fase II pubblicato su The Lancet Haematology.

"Lo sviluppo di regimi a bassa intensità meno tossici e con una buona efficacia rappresenta una priorità per il trattamento dei pazienti adulti anziani e unfit con leucemia mieloide acuta" scrivono gli autori, guidati da Tapan M. Kadia, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston.

Infatti, la terapia di prima linea per i pazienti anziani o unfit con leucemia mieloide acuta dà risultati scadenti ed è gravata da una tossicità non indifferente. Sebbene gli agenti ipometilanti come azacitidina e decitabina portino ad outcome migliori rispetto alla sola terapia di supporto, si associano a tassi di risposta e benefici di sopravvivenza più bassi rispetto agli approcci standard utilizzati nei pazienti più giovani o più sani.
In uno studio precedente, Kadia e i colleghi hanno valutato un regime costituito da clofarabina - un farmaco simile alla cladribina - più i cicli citarabina a basso dosaggio alternati a decitabina in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi. Dei 118 pazienti valutati, 79 hanno raggiunto una risposta completa con o senza recupero delle piastrine, con una sopravvivenza globale (OS) mediana di 18,5 mesi nei responder.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno ipotizzato che la combinazione testata nel loro ultimo studi, sia più sicura e clinicamente più efficace rispetto agli approcci attuali, basati sull’utilizzo degli agenti ipometilanti.
Per verificare quest’ipotesi, hanno effettuato uno studio di fase II, a braccio singolo, in aperto, su 118 pazienti di età pari o superiore a 60 anni affetti da leucemia mieloide acuta non trattata in precedenza o sindrome mielodisplastica ad alto rischio, con una funzione d’organo adeguata e un performance status dell’Eastern Cooperative Oncology Group non superiore a 2.

L'endpoint primario del trial era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di risposta completa, la percentuale di risposta complessiva, la tossicità e la mortalità durante l’induzione.

La DFS mediana è risultata di 10,8 mesi e l’OS mediana di 13,8 mesi. In totale, 80 pazienti (il 68%) hanno ottenuto una risposta obiettiva e 69 (il 58%) una risposta completa.
Il regime sperimentale, inoltre, è risultato ben tollerato dai pazienti. Ci sono stati un decesso (1%) entro le prime 4 settimane di trattamento e otto decessi (7%) entro le prime 8.

Se questi risultati saranno confermati in un prossimo studio di fase III, osservano i ricercatori, la combinazione testata in questo trial potrebbe rappresentare un'alternativa agli agenti ipometilanti attuali, diventando così il "backbone standard a bassa intensità" per i pazienti con leucemia mieloide acuta, con risultati clinici migliori

“La combinazione di cladribina e citarabina a basso dosaggio alternata con decitabina sembra essere un regime sicuro e altamente efficace per il trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi anziani o unfit " concludono i ricercatori, aggiungendo che “ulteriori sperimentazioni su questo regime sono auspicabili e potrebbero contribuire a fornire una nuova opzione efficace per la terapia a ridotta intensità in questa popolazione di pazienti".

"Questi risultati sono entusiasmanti, dal momento che questo regime rappresenta un potenziale regime alternativo di prima linea molto migliorato per questa popolazione di pazienti difficili da trattare, che sta aumentando nel tempo a causa dell'invecchiamento generale della nostra popolazione" ha osservato Eunice S. Wang, della University of Buffalo Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences. "Tuttavia, restano aperte molte domande. Anche altri studi di fase II su pazienti unfit con leucemia mieloide acuta hanno mostrato tassi di risposta elevati, dal 60% al 70%, poi seguiti da studi multicentrici di fase III con esito negativo" avvertw l’esperta.

"L'elenco dei fallimenti terapeutici comprende l'inibitore della chinasi polo-like 1 volasertib, il coniugato anticorpo-farmaco SGN33; l'inibitore di mTOR rapamicina e, di recente, SGI-110 (guadecitabina)" ha ricordato l’oncologa. "Questi fallimenti evidenziano l’intrinseca difficoltà di sviluppare nuovi agenti in questa popolazione biologicamente e clinicamente eterogenea".

La Wang ha anche evidenziato diversi altri possibili problemi dello studio di Kadia e i colleghi. "Non è chiaro se i benefici della terapia derivino da cladribina, citarabina o decitabina" ha sottolineato. "Recentemente, la nuova combinazione dell'inibitore di BCL-2 venetoclax con la chemioterapia a basso dosaggio (citarabina o un agente ipometilante) ha destato molta attenzione come terapia iniziale per la stessa popolazione di pazienti, con leucemia mieloide acuta e unfit. Questo regime ha il vantaggio di contenere due farmaci (uno dei quali orale) con i quali i medici hanno già familiarità con e quindi potrebbe essere più attraente rispetto al protocollo basato su tre farmaci testato nello studio".

Catherine Lai, del Lombardi Comprehensive Cancer Center del Georgetown University Medical Center, ha detto che i risultati sono promettenti, ma si è detta concorde con la collega sul fatto che il regime testato da Kadia e i colleghi potrebbe essere più complicato da somministrare rispetto alla terapia esistente.

"Complessivamente, lo studio ha mostrato che si ottengono buone percentuali di risposta e una buona sopravvivenza globale introducendo una modifica al regime standard contenente decitabina. Per i pazienti che normalmente verrebbero trattati solo con un agente ipometilante, questa è un'alternativa migliorativa, anche se più problematica da somministrare” ha rimarcato la Lai.

“Quando si prende in considerazione questo regime, bisogna tener conto della qualità della vita, del profilo degli effetti collaterali e della capacità del paziente di assumere citarabina a basso dosaggio due volte al giorno per 10 giorni” ha concluso l’esperta.

T.M. Kadia, et al. Cladribine and low-dose cytarabine alternating with decitabine as front-line therapy for elderly patients with acute myeloid leukaemia: a phase 2 single-arm trial. Lancet Haematol. 2018; doi: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(18)30132-7.