Oncologia-Ematologia

Leucemia mieloide acuta, combinazione di chemioterapici sicura ed efficace nell'anziano

Il trattamento con la combinazione di cladribina e citarabina a basso dosaggio alternata con decitabina è apparso sicuro ed efficace per i pazienti anziani con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, in uno studio monocentrico di fase 2, in aperto, pubblicato da poco su The Lancet Haematology.

Il trattamento con la combinazione di cladribina e citarabina a basso dosaggio alternata con decitabina è apparso sicuro ed efficace per i pazienti anziani con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, in uno studio monocentrico di fase 2, in aperto, pubblicato da poco su The Lancet Haematology.

"Si cerca da molto tempo di sviluppare terapie di minore intensità, ma efficaci, per i pazienti anziani con leucemia mieloide acuta" ha detto il primo firmatario del lavoro, Tapan M. Kadia, dell’MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas. "Queste terapie dovrebbero fornire benefici clinici e ridurre il rischio di mortalità precoce e tossicità" ha aggiunto il professore.

Tra le opzioni terapeutiche attualmente disponibili vi sono gli agenti ipometilanti, come l'azacitidina o la decitabina, che sono ben tollerati. Tuttavia, le percentuali di risposta e gli outcome di sopravvivenza che si ottengono negli anziani con questi agenti rimangono inferiori rispetto a quelli ottenuti con gli approcci standard utilizzati nei pazienti più giovani.

Nel lavoro appena pubblicato, Kadia gli altri autori hanno dunque voluto testare un nuovo regime a bassa intensità che mantenesse tollerabilità e sicurezza, ma fosse in grado di fornire un miglioramento dell’efficacia.

A tale scopo, gli autori hanno studiato 118 pazienti di età pari o superiore a 60 anni con leucemia mieloide acuta non trattata in precedenza o sindrome mielodisplastica ad alto rischio.

Per poter partecipare allo studio, i pazienti dovevano avere una funzione d’organo adeguata e un performance status ECOG pari o inferiore a 2. Complessivamente, 48 pazienti (il 41%) avevano un cariotipo sfavorevole, 20 (1il 7%) una leucemia mieloide acuta correlata alla terapia, 18 (il 15%) una leucemia mieloide acuta secondaria e 20 (il 17%) erano portatori di mutazioni di TP53.

I pazienti sono stati trattati con il nucleoside purinico cladribina più citarabina a basso dosaggio per due cicli di 28 giorni alternata a decitabina per due cicli di 28 giorni, per un massimo di 18 cicli.

La terapia di induzione durante il ciclo 1 comprendeva cladribina 5 mg/m2 ev nell’arco di 1-2 ore nei giorni da 1 a 5 e citarabina 20 mg per via sottocutanea due volte al giorno nei giorni da 1 a 10. I pazienti che raggiungevano la remissione durante la fase di induzione venivano trattati con una terapia di consolidamento con cladribina 5 mg/m2 ev nei giorni da 1 a 3 e citarabina 20 mg per via sottocutanea due volte al giorno nei giorni da 1 a 10, in alternanza con decitabina 20 mg/m2 ev nei giorni da 1 a 5.

Il follow-up mediano è stato di 37,2 mesi.

L’endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da malattia (DFS), che è risultata di 10,8 mesi (intervallo inter quartile [IQR]: 5,4-25,9).

Il 68% dei pazienti ha raggiunto una risposta obiettiva, il 58% una risposta completa e il 9% una risposta completa con un recupero ematologico incompleto.

La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 13,8 mesi (IQR: 6,9-28,6), mentre l’OS a 12 mesi è risultata del 64% (IC al 95% 52-71) e l’OS a 2 anni del 28% (IC al 95% 20-38).

Tra i 38 pazienti con un cariotipo diploide, l'84% ha raggiunto una risposta obiettiva, con un’OS mediana di 19,9 mesi (IQR: 13,8-41,2) e un’OS a 12 mesi dell'82% (IC al 95% 70-96).

I pazienti con cariotipo sfavorevole hanno mostrato, invece, outcome peggiori (risposta obiettiva del 50%, OS pari a 10,5 mesi [IQR: 2,7-15,9]), così come quelli con mutazioni di TP53 (risposta obiettiva del 40%, OS pari a 8,9 mesi [IQR, 3,6-18,1]).

"L'analisi dei sottogruppi in funzione del cariotipo e dei sottotipi molecolari ha mostrato un'ulteriore differenziazione dei risultati" ha spiegato Kadia.
Inoltre, ha sottolineato il professore, "i tassi di risposta completa e l’OS osservati in questo studio su pazienti anziani e unfit sono risultati simili a quelli ottenuti con la chemioterapia intensiva in studi di popolazione più ampi su soggetti anziani (con meno tossicità). Nella maggior parte dei casi il regime testato è somministrato per lo più in regime ambulatoriale con farmaci facilmente accessibili e disponibili, fuori brevetto e a basso costo".

Il regime studiato è apparso ben tollerato. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati infezioni (75%), aumento della bilirubina totale (22%), eruzione cutanea (11%) e nausea (11%).
Durante lo studio si sono registrati un decesso (1%) nelle prime 4 settimane e otto decessi (7%) nelle prime 8 settimane.
Nei prossimi trial, ha detto Kadia, si dovrebbe valutare questo regime in grandi gruppi e in contesti comunitari.

"Inoltre, con l'avvento dei nuovi farmaci mirati nel trattamento della leucemia, sarebbe interessante cambiare il backbone chemioterapico, passando dagli agenti ipometilanti (attualmente in uso) a un backbone a base di cladribina più citarabina a basso dosaggio alternata con decitabina, per studi di combinazione” ha aggiunto l’autore. "Si potrebbe così vedere se questo cambiamento può aggiungere un ulteriore miglioramento al miglioramento degli outcome già ottenuto con le combinazioni a base di agenti ipometilanti".

In un editoriale di accompagnamento, Norbert Vey, dell'Institut Paoli-Calmettes di Marsiglia, evidenzia le direzioni in cui dovrebbe muoversi la ricerca sui pazienti con leucemia mieloide acuta e le relative problematiche.

"Gli investigatori propongono di convalidare i loro risultati in studi randomizzati usando un braccio di controllo trattato con un singolo agente ipometilante. Tuttavia, il regime costituito da cladribina più citarabina a basso dosaggio alternata a decitabina potrebbe essere troppo tossico per i pazienti più fragili rispetto a quelli inclusi in questo studio" scrive l’esperto.

"Potrebbe essere giunto il momento di cambiare il vecchio modo di pensare che divide la popolazione di pazienti anziani in fit e unfit, e di confrontare questo regime con terapie intensive in pazienti anziani e fit" aggiunge l’editorialista.

"Qualunque sia la strategia seguita, occorre sviluppare backbone attivi e combinazioni più complesse, ma tollerabili, utilizzando i nuovi farmaci mirati” conclude Vey.

T.M. Kadia, et al. Cladribine and low-dose cytarabine alternating with decitabine as front-line therapy for elderly patients with acute myeloid leukaemia: a phase 2 single-arm trial. Lancet Haematol 2018; https://doi.org/10.1016/S2352-3026(18)30132-7