Leucemia mieloide acuta, combinazione enasidenib-azacitidina aumenta le risposte nei pazienti con mutazioni di IDH2 #ASH19

Oncologia-Ematologia

Nei pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, con mutazioni del gene dell'enzima isocitrato deidrogenasi 2 (IDH2), l'aggiunta di enasidenib, un inibitore orale dell'IDH2 mutato, ad azacitidina migliora in modo significativo le percentuali di risposta complessiva remissione e completa rispetto alla sola azacitidina. Lo evidenziano dati di un'analisi ad interim dello studio di fase 1/2 AG221-AML-005, presentato al meeting annuale ASH, la Società americana di ematologia, a Orlando.

Nei pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, con mutazioni del gene dell’enzima isocitrato deidrogenasi 2 (IDH2), l’aggiunta di enasidenib, un inibitore orale dell’IDH2 mutato, ad azacitidina migliora in modo significativo le percentuali di risposta complessiva remissione e completa rispetto alla sola azacitidina. Lo evidenziano dati di un’analisi ad interim dello studio di fase 1/2 AG221-AML-005, presentato al meeting annuale ASH, la Società americana di ematologia, a Orlando.

Dopo un follow-up mediano di 14 mesi, la sopravvivenza libera da eventi (EFS) mediana è risultata di 17,2 mesi nei pazienti trattati con la combinazione di enasidenib e azacitidina contro 10,8 mesi in quelli assegnati al trattamento con la sola azacitidina (HR 0,59; IC al 95% 0,30-1,17; P = 0,1278).

Non si è osservata nessuna differenza significativa di sopravvivenza globale (OS) fra i due gruppi, ma il 21% dei pazienti assgnati alla sola azacitidina è stato trattato in seguito con enasidenib in monoterapia dopo l'interruzione del chemioterapico.

Le mutazioni di IDH2
Le mutazioni del gene IDH2 sono presenti in circa l'8-19% dei pazienti con leucemia mieloide acuta e sono spesso considerate mutazioni ‘founder’ che si mantengono stabili nel corso della terapia. «Ora si sa che mutazioni di IDH2 possono essere acquisite al momento della progressione o della trasformazione della sindrome mielodisplastica, o, ancora più comunemente, delle neoplasie mieloproliferative» ha spiegato Courtney D. DiNardo, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston.

Le mutazioni di questo gene portano all'accumulo di 2-idrossiglutarato (HG), un metabolita oncogeno che inibisce in modo competitivo l'alfa-chetoglutarato, un substrato chiave necessario per molte reazioni di diossigenasi.

Enasidenib, già approvato nel 2017 dalla Food and Drug Administration per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria e con IDH2 mutato, riduce indirettamente la metilazione del DNA sopprimendo il 2-HG, ripristinando così la funzione agli enzimi della famiglia TET alfa-chetoglutarati dipendenti, tra gli altri substrati.

In un ampio studio di fase 1/2 su pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, enasidenib in monoterapia si è associato a un tasso di risposta complessiva (ORR) del 30,8% e un tasso di risposta completa del 18%. In vitro, la combinazione di enasidenib e azacitidina ha migliorato gli effetti dei singoli agenti sul rilascio del blocco di differenziazione e ha ridotto il rapporto tra cellule staminali leucemiche e cellule progenitrici.

I dati di tollerabilità ed efficacia dalla porzione di fase Ib dello studio AG221-AML-005, quello di dose-finding, hanno quindi giustificato l’ulteriore sviluppo della combinazione dei due farmaci, ha spiegato l’autrice.

Lo studio AG221-AML-005
Al congresso sono stati presentati dati ad interim della porzione di fase 2 dello studio, quella randomizzata, relativi a101 pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi con IDH2 mutato, non idonei a ricevere una chemioterapia intensiva e con un performance status ECOG non superiore a 2.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con enasidenib più azacitidina o con la sola azacitidina in cicli ripetuti di 28 giorni. Tutti sono stati trattati con azacitidina 75 mg/m2/giorno sottocute per i primi 7 giorni di ciascun ciclo di trattamento, mentre quelli assegnati alla combinazione sono stati trattati anche con enasidenib 100 mg una volta al giorno in modo continuativo.

L'età mediana della popolazione in studio era di 75 anni (range: 62-85). Circa un quarto dei soggetti arruolati aveva una leucemia mieloide acuta secondaria. Al basale, circa un quarto presentava la mutazione IDH2-R140 e circa un quarto la mutazione IDH2-R172; inoltre, 45 pazienti nel braccio sperimentale e 18 nel braccio di controllo presentavano più di una mutazione. Tuttavia, i pazienti con le mutazioni FLT3-ITD o di NPM1 sono risultati molto sottorappresentati rispetto alle aspettative.

Risposte superiori nel braccio sperimentali
Al momento del cut-off dei dati, il 19 agosto 2019, il 69% dei pazienti nel braccio trattato con la combinazione e il 94% in quello trattato solo con azacitidina avevano sospeso la terapia; nella maggior parte dei casi, in entrambi i bracci, a causa della progressione della malattia: il 31% nel braccio sperimentale e il 52% in quello di controllo. L'interruzione dovuta a eventi avversi è stata rara in entrambi bracci (6% dei casi).

L’ORR è risultata del 71% nel braccio trattato con la combinazione (IC al 95% 58-81) e 42% in quello trattato solo con azacitidina (IC al 95% 26-61; P = 0,0064), con tassi di risposta completa rispettivamente del 53% (IC al 95% 41-65) e 12% (IC al 95% 3-28; P = 0,0001). Il tempo di ottenimento della prima risposta è stato di circa 2 mesi in ciascun braccio e quello di ottenimento della risposta completa rispettivamente di 5,5 mesi (range: 0,7-19,5) e 3,7 mesi (intervallo, 3,0-4,1).

Nei pazienti che hanno risposto, la durata mediana della risposta è stata di 24,1 mesi (range: 11,1-non raggiunto) con la combinazione e 12,1 mesi (range: 2,8-14,6) con la sola azacitidina.

«Si sono osservate risposte anche in pazienti che presentavano più di una mutazione del pathway di RAS, risultate associate a resistenza al trattamento con enasidenib come agente singolo» ha detto l’autrice.
Il numero mediano di cicli di trattamento effettuati è stato pari a 10 nel braccio sperimentale e 6 nel braccio di controllo.

Combinazione in genere ben tollerata
La combinazione di enasidenib più azacitidina è stata in genere ben tollerata e ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello riportato in precedenza per ciascuno dei due agenti in monoterapia, ha riferito DiNardo.
Gli eventi avversi più comuni manifestati durante il trattamento sono stati trombocitopenia (62% e 44%), nausea (69% e 38%), anemia (53% e 44%) e vomito (49 % e 47%).

L’incidenza degli eventi avversi di grado ≥ 3 è risultata simile nei due bracci di trattamento, ad eccezione della sindrome di differenziazione legata all'inibitore di IDH (IDH-DS), che nel braccio trattato con i due farmaci si è verificato nel 18% dei pazienti, dopo una mediana di 28,5 giorni. Il tempo mediano di risoluzione della sindrome è stato di 11,5 giorni.

I tassi di mortalità a 60 giorni sono risultati del 7% con enasidenib più azacitidina e del 3% con la sola azacitidina. La maggior parte dei decessi sono dipesi dalla progressione della malattia, ma due di essi sono stati considerati probabilmente o potenzialmente dovuti alla IDH-DS.

L'OS mediana storica dei pazienti trattati con la sola azacitidina è di circa 10 mesi, ha ricordato DiNardo. Nello studio presentato a Orlando, l'OS mediana in entrambi i bracci è stata di 22 mesi; tuttavia nei pazienti trattati con la combinazione che hanno ottenuto una risposta completa, l'OS mediana non è stata raggiunta e si è stimata un’OS a 12 mesi superiore al 90%.
Inoltre, ha riferito DiNardo, gli sperimentatori hanno osservato profonde riduzioni delle concentrazioni di 2-HG nei pazienti trattati con enasidenib più azacitidina, indice dell'attività sul bersaglio, nonché notevoli riduzioni delle frequenze alleliche delle varianti mutate di IDH2.

Bibliografia
C.D. DiNardo, et al. Enasidenib plus azacitidine significantly improves complete remission and overall response compared with azacitidine alone in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) with isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) mutations: interim phase II results from an ongoing, randomized study. ASH 2019; abstract 643. bit.ly/2LBNSUu.
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