Leucemia mieloide acuta, combinazione gilteritinib-venetoclax promettente nei pazienti con FLT3 mutato.#ASH19

L'inibitore di FLT3 gilteritinib in combinazione con venetoclax, un inibitore della proteina anti-apoptotica BCL2, rappresenta un trattamento promettente per i pazienti con leucemia mieloide acuta con il gene FLT3 mutato (FLT3mut+). A suggerirlo sono i risultati di un trial di fase 1b, tuttora in corso, presentato in occasione del meeting annuale della Società americana di ematologia (ASH), a Orlando, in Florida.

L’inibitore di FLT3 gilteritinib in combinazione con venetoclax, un inibitore della proteina anti-apoptotica BCL2, rappresenta un trattamento promettente per i pazienti con leucemia mieloide acuta con il gene FLT3 mutato (FLT3mut+). A suggerirlo sono i risultati di un trial di fase 1b, tuttora in corso, presentato in occasione del meeting annuale della Società americana di ematologia (ASH), a Orlando, in Florida.

Nello studio, la combinazione dei due inibitori è stata ben tollerata e nei pazienti con mutazioni di FLT3 si è associata a una clearance dei blasti nel 90% dei pazienti. Inoltre, nei pazienti FLT3mut+ si è osservato un tasso di risposta complessiva (ORR) elevato, che fa ben sperare.

Gilteritinib e il razionale della sua combinazione con venetoclax
Gilteritinib è un inibitore tirosin chinasico (TKI) di FLT3 che nello studio di fase 3 ADMIRAL, pubblicato nell’ottobre scorso sul New England Journal of Medicine, ha dimostrato di migliorare in modo significativo i tassi di remissione completa e la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia di salvataggio nei pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3mut+ recidivata o refrattaria.
Proprio grazie ai dati di questo studio, pochi giorni prima della pubblicazione sul Nejm, gilteritinib ha avuto il via libera dell’agenzia del farmaco europea, l’Ema, per il trattamento di questi pazienti.

Tuttavia, il trattamento con un TKI in monoterapia non è curativo e la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con leucemia mieloide acuta ricaduta o refrattaria rimane bassa.

Una terapia combinata con agenti che inducono l'apoptosi, quale e venetoclax, può aumentare la citotossicità contro i cloni sia FLT3mut+ e sia con il gene FLT3 wild-type (WT) e potrebbe ritardare o prevenire lo sviluppo di una resistenza ai farmaci.
Dati preclinici hanno evidenziato che la combinazione di venetoclax con un TKI di FLT3 è altamente sinergica; inoltre, l'inibizione di BCL-2 da parte di venetoclax innesca direttamente l'apoptosi, che può aiutare a superare la resistenza ai farmaci che hanno come bersaglio FLT3.

Lo studio
Sulla base di questi presupposti, gli autori dello studio, coordinati da Alexander E. Perl, dell’Abramson Cancer Center della University of Pennsylvania di Philadelphia hanno provato a valutare la sicurezza e l'attività della combinazione gilteritinib più venetoclax in pazienti con leucemia mieloide acuta ricaduta o refrattaria in uno studio multicentrico di fase 1b, che è stato condotto negli Stati Uniti.

I pazienti, che potevano essere sia FLT3mut+ sia WT e dovevano avere un performance status ECOG non superiore a 2, sono stati trattati con venetoclax 400 mg in associazione con gilteritinib 80 mg o 120 mg al giorno nella porzione di dose escalation dello studio. Gilteritinib è stato somministrato da solo per un giorno; il secondo giorno si è aggiunto venetoclax effettuando un ramp-up di 3 giorni, iniziando con 100 mg e passando a 200 mg il secondo giorno e a 400 mg il terzo; successivamente, sono state somministrate giornalmente le dosi target di ciascuno dei due inibitori in cicli di 28 giorni, tranne nei casi in cui il trattamento con venetoclax è stato abbreviato per consentire il recupero dalla citopenia.

Il protocollo consentiva di interrompere venetoclax o anche entrambi i farmaci contemporaneamente in presenza di eventi avversi non tollerabili.

Pazienti sia FLT3mut+ sia wild-type
Al congresso sono stati presentati dati raccolti e analizzati fino al 10 luglio 2019, relativi a 15 pazienti arruolati e trattati, di cui cinque con FLT3 WT e 10 con FLT3mut+ (otto con duplicazioni tandem interne, uno con una mutazione del dominio tirosin chinasico e uno con entrambi i tipi di mutazioni, incluso nel gruppo con duplicazioni tandem interne ai fini dell’analisi dell’efficacia).
L'età mediana del campione era di 58 anni (range: 23–81).

Sia i pazienti con FLT3mut+ sia quelli con FLT WT avevano già fatto una mediana di due linee precedenti di terapia (range rispettivamente di 2–4 e 1–4 linee precedenti). Sei (il 60%) dei pazienti con FLT3mut+ erano già stati trattati con un TKI di FLT3 (due di essi erano già stati trattati sia con midostaurina sia con sorafenib) e cinque (il 50%) avevano fatto un trapianto di cellule staminali. Invece, nessuno dei pazienti con FLT3 WT era già stato trattato con inibitori di FLT3, mentre uno era stato sottoposto in precedenza a un trapianto di cellule staminali.

Risposta complessiva del 90% nei pazienti FLT3mut+
Gli studi di farmacocinetica hanno mostrato livelli di farmaco comparabili a quelli osservati con l'uso di ciascuno dei due agenti in monoterapia.

Nel gruppo dei pazienti con FLT3mut+, il 50% ha raggiunto una risposta completa (con o senza recupero ematologico completo) e un altro 40% ha raggiunto lo stato di assenza morfologica di leucemia, con un ORR pari, quindi, al 90% (9 pazienti su 10); nei pazienti con WT FLT3, invece, l'ORR è risultato del 20% (un paziente su cinque).
Tra i cinque pazienti con FLT3mut+ che hanno risposto al trattamento, due hanno recidivato dopo che avevano raggiunto una risposta completa con recupero ematologico incompleto (a 2,6 mesi e 1,6 mesi).

Dati di sicurezza incoraggianti
Anche i dati relativi al profilo di sicurezza sono incoraggianti. I principali eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥ 3 nell’intero campione sono stati neutropenia febbrile (47%), anemia (27%), trombocitopenia (7%) e neutropenia (7%). Non sono stati, invece, osservati casi di sindrome da lisi tumorale.

Un paziente trattato con 80 mg di gilteritinib ha mostrato tossicità dose-limitante consistente in una neutropenia prolungata e uno trattato con gilteritinib 120 mg era ancora nel periodo di recupero ematologico definito dal protocollo, al momento dell'analisi.
Complessivamente, sette pazienti (il 47%) hanno interrotto l’assunzione di venetoclax, la maggior parte a causa della neutropenia, mentre tre (il 20%) hanno interrotto gilteritinib.

Lo studio è ancora in corso e i pazienti continuano a essere monitorati; inoltre, è iniziato l'arruolamento in una coorte di espansione (pazienti con FLT3mut+ trattati con gilteritinib 120 mg più venetoclax 400 mg).

In conclusione
Sulla base di questi risultati, Perl e i colleghi concludono che «L'alto tasso di risposta complessiva riscontrato nei pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3mut+, anche quelli già trattati con inibitori di FLT3, suggerisce che la combinazione di gilteritinib e venetoclax può costituire un'opzione di trattamento altamente efficace per i pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3mut +, anche quelli recidivati o refrattari».

A.E. Perl, et al. Venetoclax in Combination with Gilteritinib in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia: A Phase 1b Study. ASH 2019; abstract 3910.
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