Somministrata per via sottocutanea, l’azacitidina migliora la sopravvivenza in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta. Questi interessanti risultati sono stati presentati al 19 ° congresso annuale dell'Associazione Europea di Ematologia dal Prof. Hervé Dombret dell’Ospedale Saint-Louis di Parigi.

La leucemia è una neoplasia ematologica che origina dal midollo osseo, la sede in cui risiedono i progenitori (cellule immature) delle cellule del sangue e dove queste stesse cellule giungono a maturazione prima di “uscire” dal midollo osseo stesso ed entrare nella circolazione sanguigna. Le leucemie acute si dividono in due principali gruppi: la leucemia linfoblastica acuta (LLA) e la leucemia mieloide acuta (LMA).

La leucemia mieloide acuta colpisce con maggior frequenza gli adulti, e la sua incidenza cresce proporzionalmente con l’aumentare dell’età.
Negli Stati Uniti, l’azacitidina iniettabile è indicata per il trattamento di pazienti con i seguenti sottotipi di sindromi mielodisplastiche classificate secondo FAB (classificazione franco-americano-britannica): anemia refrattaria (AR) o anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (ARSA) (se accompagnati da neutropenia o trombocitopenia o con necessità di trasfusioni), anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB), anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (AREBt), e leucemia mielomonocitica cronica (CMMoL).

Come ha dichiarato a PharmaStar il Prof. Adriano Venditti, ematologo del Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione dell’Università Tor Vergata di Roma, esperto dell’argomento: “La leucemia mieloide acuta è una patologia del midollo osseo che è l’organo deputato alla produzione delle cellule del sangue. Anche il midollo osseo può sviluppare neoplasie, quando questo avviene si parla di LMA. La fascia di età maggiormente colpita è sopra i 60-65 anni in cui si ha un’incidenza annuale di circa 17-19 nuovi casi ogni 100.000 individui; sotto i 60 anni si ha un’incidenza annuale di circa 3-5 nuovi casi ogni 100.000 individui.

E’ una patologia acuta che in poche settimane, senza trattamento, può portare al decesso. In genere, la diagnosi è posta a seguito di accertamenti eseguiti per routine o per una situazione di malessere. Gli accertamenti laboratoristici evidenziano alterazioni dell’emocromo quali anemia, responsabile della stanchezza, oppure piastrinopenia (conta piastrinica inferiore alla norma), responsabile della comparsa di lividi, ematomi o sanguinamenti dalle mucose (ad es. gengive). In altri casi si osserva una condizione di leucopenia (riduzione de numero dei globuli bianchi), responsabile dell’aumentata suscettibilità ad eventi infettivi. Al contrario, in altre situazioni si può osservare un aumento dei globuli bianchi causato dal passaggio delle cellule leucemiche dal midollo osseo al torrente circolatorio.

La LMA è una malattia per la quale sono stati fatti notevoli progressi riguardo alla conoscenza degli aspetti biologici della cellula leucemica, pari progressi non si sono ottenuti in termini di terapia. Da circa 10-15 anni i risultati dei trattamenti chemioterapici della LMA sono stabili e circa il 30-40% dei pazienti al di sotto dei 60 anni trattati con chemioterapia è lungo sopravvivente. Tale percentuali diminuiscono decisamente nei soggetti al sopra i 60 anni, infatti non più del 10-15% di questi sono lungo sopravviventi dopo trattamento. Alcune cause favorenti la LMA sono note come ad es. esposizione a radiazioni ionizzanti, sostanze chimiche come benzene e derivati. Esistono inoltre forme di LMA dette secondarie poiché sviluppatesi dopo precedenti chemio o radioterapie ergate per curare altre neoplasie.

Lo studio in questione (AML-001) è di tipo multi-centrico, di fase III, randomizzato, in aperto, e ha esplorato l’efficacia del farmaco azacitidina (prodotta dalla multinazionale Celgene Corporation). Sono stati arruolati pazienti di almeno 65 anni con diagnosi di o leucemia mieloide acuta “de novo” o secondaria e con una percentuale di blasti nel midollo osseo superiore al 30%. Tali soggetti sono stati randomizzati a ricevere azacitidina oppure un trattamento standard, convenzionale (CCR). I pazienti che hanno ricevuto il trattamento standard sono stati pre-selezionati per ricevere uno di tre regimi a seconda della scelta del ricercatore: chemioterapia intensiva (regime standard 7+3), basse dosi di Ara-C (citarabina) (20 mg sottocute (SC) due volte al giorno per 10 giorni di ogni ciclo di 28 giorni) oppure solo terapia di supporto. I pazienti randomizzati a ricevere azacitidina  (75 mg/m2/d SC per 7 giorni di ogni ciclo di 28 giorni) sono stati 241 mentre i trattati con CCR prefissato sono stati 247.

Come ha aggiunto il Prof. Venditti: “I pazienti inseriti in questo studio nel braccio standard, convenzionale non sono stati trattati tutti allo stesso modo ma alcuni con Ara-C a basse dosi, altri con chemioterapia intensiva o con terapia di supporto. Questo perché sono pazienti anziani che non sempre tollerano una chemioterapia intensiva per la presenza di comorbidità o per le condizioni cliniche generali; quindi, nei casi in cui non è indicata la chemioterapia intensiva viene utilizzato il trattamento con Ara-C a basse dosi oppure con terapia di supporto. Quest’ultima viene in genere riservata a persone particolarmente anziane ed in condizioni generali particolarmente defedate e per le quali si opta per una terapia di supporto piuttosto che non per un intervento attivo”.

I risultati dello studio hanno mostrato che: ”La sopravvivenza mediana globale (OS), endpoint primario dello studio, è stata di 10.4 mesi (95% CI 8.0-12.7 mesi) per i pazienti trattati con azacitidina rispetto a 6.5 mesi (5.0-8.6) per i pazienti trattati con CCR, differenza statisticamente significativa (HR = 0.84 stratificato [95% CI 0.69, 1.02], p=0.0829).

Il Prof. Venditti ha evidenziato il meccanismo d’azione di questo farmaco molto specifico:”L’azacitidina è una molecola che interferisce con alcuni meccanismi che accompagnano l’evento leucemico; essa, infatti, appartiene alla categoria dei farmaci ipometilanti. E’ noto che nelle leucemie mieloidi acute può verificarsi un evento, in grado di influenzare significativamente il funzionamento della cellula, conosciuto come ipermetilazione genica. I farmaci ipometilanti come azacitidina contrastano questa tendenza ipermetilante ripristinando una attività genica il più vicino possibile a quella normale. Da sottolineare anche il profilo di tollerabilità di azacitidina, aspetto questo non secondario quando ci si riferisca ad una popolazione di pazienti anziani notoriamente più esposta alle complicanze da chemioterapia intensiva.

I risultati hanno anche mostrato che la sopravvivenza ad un anno è stata del 47% per i pazienti trattati con azacitidina rispetto al 34% per i pazienti trattati con CCR.

Il Prof.Dombret durante la presentazione al congresso ha sottolineato che:  "L’AML nei pazienti più anziani è un'area di bisogno medico insoddisfatto significativo, e questo studio ha fornito informazioni sull'uso dell’azacitidina in questa popolazione".

Per quanto riguarda gli effetti collaterali, si sono verificati casi di anemia di grado 3-4, neutropenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia con i seguentitassi 16%, 26%, 28% e il 24% con azacitidina, rispettivamente; 5%, 5%, 28%, 5% con la terapia di supporto; 23%, 25%, 30%, 28% con una bassa dose di Ara-C; e il 14%, 33%, 31%, 21% con la chemioterapia intensiva.

Il Prof. Venditti ha concluso osservando che: “Molti anni fa questa molecola veniva usato come un chemioterapico convenzionale e quindi a dosaggi più alti (fino a 800-1000 mg); oggi viene somministrata a dosaggi molto più bassi e questo spiega il miglior profilo di tossicità. I dati ottenuti in questo studio sono molto promettenti, soprattutto perché si tratta di una popolazione di pazienti anziani difficili da trattare e con ridotte aspettative di lunga sopravvivenza.”

Emilia Vaccaro