Leucemia mieloide acuta, due farmaci sperimentali aumentano le percentuali di remissione

Due farmaci sperimentali sembrano migliorare gli ouctome dei pazienti con leucemia mieloide acuta, stando ai risultati di due diversi studi che saranno presenti in conferenza stampa al congresso annuale dell'American Society of Hematology, che aprirÓ i battenti il 3 dicembre a San Diego, in California.

Due farmaci sperimentali sembrano migliorare gli ouctome dei pazienti con leucemia mieloide acuta, stando ai risultati di due diversi studi che saranno presenti in conferenza stampa al congresso annuale dell’American Society of Hematology, che aprirà i battenti il 3 dicembre a San Diego, in California.

Nel primo studio, un trial di fase III randomizzato e controllato, in aperto, una terapia di induzione con il farmaco sperimentale CPX-351, una formulazione liposomiale di citarabina e daunorubicina, ha permesso a una percentuale superiore di pazienti con più di 60 anni con leucemia mieloide acuta secondaria di essere sottoposta al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche rispetto a quelli sottoposti al trattamento con il regime standard 7 + 3 con citarabina e daunorubicina. Inoltre, i pazienti trattati con quest’agente hanno ottenuto un miglioramento della sopravvivenza dopo il trapianto rispetto a quelli trattati con il regime standard.

Nel secondo studio, di fase Ib e condotto su pazienti al di sotto di 60 anni con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, l’aggiunta del farmaco sperimentale vadastuximab talirine alla terapia di induzione standard 7 + 3 ha portato a un alta percentuale di remissione entro il primo ciclo di induzione e la maggior parte dei pazienti in remissione aveva anche una malattia minima residua (MRD) negativa. Vadastuximab talirine è formato da un anticorpo anti-CD33 coniugato con due molecole di un dimero di pirrolobenzodiazepina (PBD). L’antigene di superficie CD33 è espresso in circa il 90% dei casi di leucemia mieloide acuta.

Studio su CPX-351
La constatazione che CPX-351 potrebbe essere un ponte efficace per un trapianto riuscito nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta secondaria di nuova diagnosi deriva da un'analisi esplorativa dello studio, presentata nel giugno scorso in occasione del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology. Da quest’analisi è emerso che il trattamento di induzione con CPX-351 ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la risposta al trattamento, senza un aumento della mortalità a 60 giorni o della frequenza e gravità degli eventi avversi, rispetto al regime standard 7 + 3 con citarabina e daunorubicina.

I dati che saranno presentati all’ASH tra pochi giorni da Jeffrey E. Lancet, dell’H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute di Tampa, in Florida, si riferiscono agli outcome di 52 pazienti del braccio trattato con CPX-351 e 39 di quello trattato con il regime standard 7 + 3 sottoposti al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche dopo l'induzione. 

Stando ai dati riportati nell’abstract, 18 dei 52 pazienti del braccio trattato con CPX-351 e 26 dei 39 del braccio trattato con la terapia standard sono deceduti durante il follow-up. La sopravvivenza mediana è risultata di 10,25 mesi con la terapia standard, mentre non è ancora stata raggiunta nel braccio CPX-351. Inoltre, nei primi 100 giorni dal trapianto, c’è stato il 53% di decessi in meno nel gruppo CPX-351 rispetto al gruppo sottoposto al regime 7 + 3.

Lo studio, che ha avuto una durata di 2 anni ed è stato condotto in 39 centri statunitensi e canadesi, ha coinvolto 309 pazienti, di cui 153 assegnati al trattamento con CPX-351 e 156 al trattamento con il regime standard.

Dei 125 pazienti che hanno avuto una risposta completa o una risposta completa con recupero delle piastrine o dei neutrofili incompleto, 91 sono stati sottoposti al trapianto allogenico, di cui appunto 52 (il 34%) nel braccio CPX-351 e 39 (25%) dalla terapia standard braccio. 

La percentuale di pazienti sottoposti al trapianto in condizioni di risposta completa o risposta completa con recupero delle piastrine o dei neutrofili incompleto è risultata simile nei due gruppi; tuttavia, nel braccio trattato con CPX-351 si è registrata una percentuale maggiore di pazienti con non meno di 70 anni rispetto al braccio di confronto (31% contro 15%).

Inoltre, la mortalità a 100 giorni dopo il trapianto è stata del 9,6% nel braccio trattato con CPX-351 e 20,5% in quello trattato con la terapia standard. I decessi avvenuti entro 100 giorni dal trapianto allogenico sono stati dovuti a una leucemia mieloide acuta refrattaria (3,8% nel braccio trattato con CPX-351 contro 7,7% in quello trattato con la terapia standard) alla graft versus host disease (rispettivamente 3,8% contro 2,6%) o a insufficienza renale, respiratoria o multiorgano oppure a uno shock settico (0% contro 2,6%) o a una causa sconosciuta (1,9% contro 0%) .

Fra i 91 pazienti sottoposti al trapianto, quelli nel braccio trattato con CPX-351 hanno avuto una sopravvivenza globale nettamente migliore rispetto al braccio 7 + 3 (HR 0,46; P = 0,0046).

Studio su talirine vadastuximab
Nello studio di fase Ib su talirine vadastuximab, coordinato da Harry P. Erba, dell'Università dell’Alabama di Birmingham, i ricercatori hanno trattato 42 pazienti con il farmaco nei giorni 1 e 4 della terapia standard di induzione 7 + 3 con citarabina e daunorubicina.

La maggior parte dei pazienti aveva un rischio citogenetico secondo i criteri del Medical Research Council intermedio (il 40%) o negativo (il 43%) e il 17% aveva una leucemia mieloide acuta secondaria. La risposta è stata valutata nei giorni 15 e 28 e l’MRD è stata valutata centralmente nel midollo osseo utilizzando la citometria a flusso multiparametrica. Lo sperimentatore poteva scegliere se fare un secondo regime di induzione e altre eventuali terapie post-remissione non comprendenti una somministrazione aggiuntiva di vadastuximab talirine.

Dei 40 pazienti in cui si è potuta valutare l’efficacia, 24 (il 60%) hanno ottenuto una risposta completa e 7 (il 18%) una risposta completa con recupero delle piastrine o dei neutrofili incompleto, mentre 4 (il 10%) hanno raggiunto una condizione di assenza di leucemia morfologica. Quasi tutte le risposte complete o complete con recupero delle piastrine o dei neutrofili incompleto (il 94%) si sono verificate dopo un ciclo di terapia di induzione e 23 dei 31 pazienti che hanno raggiunto una risposta completa o una risposta completa con recupero delle piastrine o dei neutrofili incompleto hanno raggiunto lo stato di MRD-negatività.

Sul fronte sicurezza, gli eventi avversi extramidollari, tra cui la tossicità epatica e il tasso di mortalità durante l‘induzione sono risultati simili ai quelli riportati per il solo regime 7 + 3. Tutti i pazienti hanno manifestato una mielosoppressione di grado 4. In quelli che hanno raggiunto una risposta completa o una risposta completa con recupero delle piastrine o dei neutrofili incompleto, il tempo mediano stimato di recupero della conta a partire dal giorno 1 della terapia è stato di 33 giorni per i neutrofili e 35 giorni per le piastrine, mentre i tassi di mortalità a 30 e 60 giorni sono stati rispettivamente pari allo 0% e 7%.

Erba e i colleghi stanno studiando anche una schedula alternativa che prevede una monosomministrazione il giorno 1 e intanto si sta continuando l’arruolamento nel trial.

J.E. Lancet, et al. Survival Following Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Older High-Risk Acute Myeloid Leukemia Patients Initially Treated With CPX-351 Liposome Injection Versus Standard Cytarabine and Daunorubicin: Subgroup Analysis of a Large Phase III Trial. ASH 2016; abstract 906.
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H.P. Erba, et al. A Phase Ib Study of Vadastuximab Talirine in Combination With 7+3 Induction Therapy for Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML). ASH 2016; abstract 211.
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