Leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica, buona risposta con decitabina in casi ad alto rischio

I pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche portatori della mutazione TP53 o di altre anomalie citogenetiche associate a un profilo di rischio sfavorevole hanno avuto buone risposte cliniche con il trattamento con decitabina in monoterapia in uno studio monocentrico da poco pubblicato sul New England Journal of Medicine; inoltre, hanno mostrato una clearance delle mutazioni significativa, anche se incompleta.

I pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche portatori della mutazione TP53 o di altre anomalie citogenetiche associate a un profilo di rischio sfavorevole hanno avuto buone risposte cliniche con il trattamento con decitabina in monoterapia in uno studio monocentrico da poco pubblicato sul New England Journal of Medicine; inoltre, hanno mostrato una clearance delle mutazioni significativa, anche se incompleta.

Anche se le risposte non sono state di lunga durata, le percentuali di sopravvivenza globale (OS) sono state simili a quelle dei pazienti con leucemia mieloide acuta aventi un profilo citogenetico di rischio intermedio e trattati con lo stesso regime terapeutico.

"Abbiamo iniziato questo studio perché, come molti altri gruppi, avevamo visto che una certa quota di pazienti sembrava trarre beneficio da decitabina e non avevamo buoni marker molecolari predittivi per prevedere quali pazienti potrebbero rispondere al farmaco e quali no" ha spiegato il primo autore del lavoro, John S Welch, della Washington University di St. Louis, in un’intervista. "Le percentuali di risposta a decitabina in diversi studi clinici variano tra il 20 e il 35%; sono un po’ più alte con i regimi recenti da 10 giorni, ma comunque modeste (tra il 40 e il 64%). Ciò significa che alcuni pazienti traggono beneficio da questo trattamento, ma molti no” ha continuato il ricercatore.

"Ci siamo anche chiesti se esistessero sottogruppi di pazienti che rispondono a decitabina meglio che a una chemioterapia più aggressiva (per esempio, un regime di induzione contenente citarabina" ha aggiunto Welch.

I pazienti adulti con leucemia mieloide acuta che hanno un cariotipo associato a un rischio elevato e quelli anziani (al di sopra dei 60 anni) generalmente hanno risultati scarsi, con una sopravvivenza mediana nel range dell’anno. I pazienti con leucemia mieloide acuta e mutazioni di TP53 tendono ad essere anziani (hanno un età media tra i 61 e i 67 anni) e quasi tutti hanno un cariotipo associato a un rischio elevato. Questi pazienti hanno outcome particolarmente sfavorevoli se trattatati con la chemioterapia citotossica, con una sopravvivenza media nel range dei 4-6 mesi.

Welch e i colleghi hanno utilizzato una maggiore sequenziamento dell'esoma e pannello di sequenziamento del gene per determinare se la presenza di mutazioni specifiche potrebbe correlare con una risposta o resistenza a decitabina - una forma meno aggressiva della chemioterapia prima approvato dalla FDA nel 2006 - e per caratterizzare i modelli di spazio mutazione.

Nel loro studio, Welch e gli altri ricercatori hanno valutato se via sia una correlazione tra presenza di mutazioni somatiche e risposte o resistenza alla decitabina (una forma meni aggressiva di chemioterapia apporvata dall’Fda nel 2006) in 84 pazienti adulti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica trattati con questo farmaco in monoterapia.

Il chemioterapico è stato somministrato alla dose di 20 mg/m2 al giorno per 10 giorni consecutivi in cicli mensili. In tutto, 59 pazienti hanno fatto almeno due cicli mensili di trattamento. In un’estensione dello studio, una coorte di altri 32 pazienti è stata trattata sempre con decitabina, ma con protocolli diversi (10 giorni o 5 giorni).

Gli autori hanno effettuato il sequenziamento dell’esoma o di un pannello genico in 67 degli 84 pazienti originari, oltre a sequenziamenti ripetuti in diversi momenti temporali, in 54 pazienti, per valutare il pattern di cleareance delle mutazioni.

Nell’intera coorte di 116 pazienti, il 46% ha mostrato una clearance dei blasti del midollo, con meno del 5% di blasti residui, indice di una remissione completa con recupero di conteggio incompleto o una remissione morfologica completa, e il 13% una remissione completa. Inoltre, 9 pazienti (l’8%) hanno raggiunto una risposta parziale e 23 (il 20%) una stabilizzazione della malattia, mentre 19 (il 16%) sono finiti in progressione. I ricercatori spiegano che 12 pazienti sono stati tolti dal protocollo prima che si potesse eseguire una biopsia al termine del primo ciclo e in questo gruppo non si è potuta valutare clinicamente la risposta.

La risposta clinica è risultata fortemente correlata con il cariotipo associato a un rischio elevato e alla presenza di mutazioni di TP53. Infatti, la clearance dei blasti del midollo osseo (remissione completa, remissione completa con recupero incompleto della conta o remissione morfologica completa) si è avuta in 29 dei 43 pazienti (il 67%) con cariotipo associato a un rischio elevato e in 24 dei 71 (il 34%) con cariotipo associato a un rischio intermedio o basso (P < 0,001). Inoltre, le risposte sono state più alte nei pazienti con mutazioni di TP53 (100%) che nei pazienti con TP53 wild type (41%).

"Quel che è sorprendente è l'alta percentuale di risposta osservata tra i pazienti con mutazioni di TP53" ha commentato Welch. "Quando sono trattati con la chemioterapia citotossica, i pazienti con mutazioni di TP53 sono quelli con le percentuali di risposta più basse, ma nella nostra coorte tutti i pazienti con mutazioni di TP53 hanno risposto a decitabina" ha osservato il ricercatore.

In totale si sono verificati 128 eventi avversi di grado 3-5, di cui I più frequenti sono stati la neutropenia e la trombocitopenia; inoltre, ci sono stati otto decessi correlati al trattamento, provocati da infezioni (sei casi), danno renale acuto (un caso) e arresto cardiaco (un caso).

Welch e i colleghi osservano nella loro discussione che, dato che la clearance dei blasti del midollo osseo di solito precede la clearance delle mutazione, decitabina potrebbe indurre la differenziazione cellulare prima di eliminare le cellule leucemiche, il che potrebbe richiedere mesi di terapia. Inoltre, rilevano che le risposte sono di breve durata e le remissioni di solito durano meno di un anno, soprattutto dopo l'interruzione della terapia. Le brevi durate della remissione sono dovute alla clearance incompleta delle cellule leucemiche portatrici delle mutazioni driver patogeneticamente rilevanti.

"Il passo successivo sarà quello di convalidare questi risultati in coorti più grandi" ha detto, infine, Welch. "Occorre, inoltre, individuare altri approcci di consolidamento. Anche nei pazienti con mutazioni di TP53 che raggiungono la remissione completa, la ricaduta è molto comune. Il trapianto di cellule staminali è l'approccio di consolidamento più aggressivo per i pazienti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica, tuttavia, questa procedura non è associata a una sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con TP53 mutato. Bisognerebbe stabilire se per i pazienti con TP53 mutato il trapianto di cellule staminali dopo un trattamento con decitabina sia più efficace di quanto lo sia in seguito a un’induzione a base di citarabina” ha aggiunto l’autore

In conclusione, scrivono Welch e i colleghi, "saranno necessari ulteriori studi per stabilire se queste differenze di sopravvivenza siano davvero dovute a un miglioramento delle risposte associate a decitabina o se, in realtà, la chemioterapia convenzionale con un'antraciclina e citarabina riduca la sopravvivenza tra i pazienti con profili citogenetici di rischio elevato".

J.S. Welch, et al. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. New Engl J Med. 2016;375:2023-2036; doi: 10.1056/NEJMoa1605949.
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