Leucemia mieloide acuta, efficace l'aggiunta di sorafenib alla chemioterapia

L'aggiunta dell'inibitore delle tirosin chinasi sorafenib alla chemioterapia standard con daunorubicina e citarabina per i pazienti più giovani con leucemia mieloide acuta si è dimostrata efficace, ma ha anche portato a un aumento della tossicità nello studio di fase II SORAML, uscito da poco su The Lancet Oncology.

L'aggiunta dell’inibitore delle tirosin chinasi sorafenib alla chemioterapia standard con daunorubicina e citarabina per i pazienti più giovani con leucemia mieloide acuta si è dimostrata efficace, ma ha anche portato a un aumento della tossicità nello studio di fase II SORAML, uscito da poco su The Lancet Oncology.

L’aggiunta di sorafenib ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e ha ridotto la necessità di una terapia di salvataggio e del trapianto allogenico di cellule staminali, ma ha anche aumentato l’incidenza di febbre, diarrea, emorragie, eventi cardiaci ed eruzioni cutanee di grado 3 o superiore rispetto al placebo.

"Dopo un decennio di ricerche sulle potenzialità degli inibitori delle chinasi nella leucemia mieloide acuta, il loro uso in combinazione con il trattamento standard sta diventando un'opzione importante per i pazienti più giovani di nuova diagnosi" scrivono gli autori, coordinati da Christoph Röllig, della Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum der Technischen Universität di Dresda.

Lo studio ha coinvolto 276 pazienti dai 18 ai 60 anni arruolati presso 25 centri tedeschi tra il 2009 e il 2011. Tutti i pazienti dovevano avere una leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, essere naïve al trattamento e avere un performance status di 0-2.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a due cicli di terapia di induzione con daunorubicina più citarabina seguiti da tre cicli terapia di consolidamento con citarabina ad alto dosaggio più sorafenib 400 mg due volte al giorno (in 134 pazienti) o placebo (in 133).

Dopo un follow-up mediano di 3 anni, l'aggiunta di sorafenib alla chemioterapia standard ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da eventi, da una mediana di 9 mesi nel gruppo placebo a una mediana di 21 mesi nel gruppo trattato con l’inibitore. Inoltre, i pazienti assegnati a sorafenib hanno mostrato una percentuale di sopravvivenza libera da eventi a 3 anni del 40% rispetto al 22% dei controlli (HR 0,64; IC al 95% 0,45-0,91;P = 0,013).

"Il miglioramento della sopravvivenza libera da eventi e della sopravvivenza libera da recidiva è significativamente e clinicamente rilevante dal momento che il trattamento di salvataggio con o senza il trapianto allogenico di cellule staminali potrebbe essere evitato o ritardato in modo sostanziale mediante il trattamento con sorafenib" scrivono i ricercatori.

Dopo 3 anni, il 63% dei pazienti assegnati a sorafenib e il 56% dei pazienti assegnati al placebo erano ancora vivi e la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in entrambi i gruppi.

I pazienti assegnati a sorafenib hanno avuto meno recidive dopo la remissione completa rispetto ai controlli (54 contro 34) e, di conseguenza, nei pazienti di questo gruppo è stato necessario un minor numero di trapianti di cellule staminali (31 contro 18).

Tuttavia, l’abbandono dello studio a causa di eventi avversi è risultato più frequente tra i pazienti assegnati a sorafenib (24% contro 12%).

Gli eventi avversi più comuni di grado 3-4 in entrambi i gruppi sono stati febbre ([54% nel gruppo sorafenib e 53% nel gruppo placebo), infezioni (34% contro 41%), polmonite (14% contro 16%) e dolore (11% contro 10%). Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore risultati significativamente più frequenti nel gruppo trattato con sorafenib rispetto al gruppo placebo sono stati febbre (RR 1,54; IC al 95% 1,04-2,28), diarrea (RR 7,89; ; IC al 95% 2,94-25,2), sanguinamento (RR 3,75; ; IC al 95% 1,5-10,0), eventi cardiaci (RR 3,46; ; IC al 95% 1,15-11,8), reazione mano-piede-pelle (verificatasi solo nel gruppo sorafenib) e rash (RR 4,06; ; IC al 95% 1,25-15,7).

Naval Daver e Marina Konopleva, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, sottolineano nel loro editoriale che questi risultati sono in contrasto con quelli di altri autori, secondo i quali "l'aggiunta di sorafenib alla chemioterapia standard in pazienti di età superiore ai 60 anni affetti da leucemia mieloide acuta ha provocato un aumento della tossicità e una mortalità precoce", senza migliorare l’efficacia antileucemica rispetto al placebo, possibile indice del fatto che i pazienti più anziani non sono in grado di tollerare le tossicità associate all’aggiunta di sorafenib alla chemioterapia standard.

I due esperti concordano, inoltre, con Röllig e colleghi sul fatto che l’assenza di miglioramento della sopravvivenza globale, nonostante il miglioramento della sopravvivenza libera da eventi, richiede "ulteriori indagini per sviluppare strategie future che migliorino la sopravvivenza globale".

C. Röllig, et al. Addition of sorafenib versus placebo to standard therapy in patients aged 60 years or younger with newly diagnosed acute myeloid leukaemia (SORAML): a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015; http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00362-9.
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