Leucemia mieloide acuta FLT3+ recidivata/refrattaria, con gilteritinib più remissioni e sopravvivenza più lunga

Nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria che presentano mutazioni del gene FLT3 (FLT3-positiva o FLT3+), il trattamento con l'inibitore di FLT3 gilteritinib è in grado di aumentare in modo significativo i tassi di remissione completa e la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia di salvataggio. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 ADMIRAL, pubblicato da poco sul New England Journal of Medicine.

Nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria che presentano mutazioni del gene FLT3 (FLT3-positiva o FLT3+), il trattamento con l’inibitore di FLT3 gilteritinib è in grado di aumentare in modo significativo i tassi di remissione completa e la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia di salvataggio. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 ADMIRAL, pubblicato da poco sul New England Journal of Medicine.

Proprio grazie ai dati di questo studio, pochi giorni prima della pubblicazione sul Nejm, gilteritinib ha avuto il via libera dell’agenzia del farmaco europea per il trattamento di questi pazienti. «Il farmaco è stato registrato alla luce delle recenti acquisizioni dello studio ADMIRAL, che ha dimostrato come il 34% dei pazienti ottenga una risposta completa ematologica» ha dichiarato ai microfoni di PharmaStar il coordinatore del trial per l’Italia, Giovanni Martinelli, Direttore Scientifico dell’Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS di Meldola (FC).

«Gilteritinib si è dimostrato nettamente superiore a qualsiasi trattamento di salvataggio nella leucemia mieloblastica acuta FLT3-positiva, sia rispetto alla chemioterapia convenzionale sia rispetto agli agenti ipometilanti. Pertanto, si propone come un’importante prima linea nella malattia ricaduta refrattaria e, conseguentemente, anche come farmaco da utilizzare presto in nuove combinazioni, in particolare con venetoclax, in quanto i primi dati provenienti dagli Usa stanno dimostrando come l’efficacia sia ancora superiore a quella che è stata dimostrata in monoterapia» ha aggiunto il professore.

I presupposti dello studio ADMIRAL
I pazienti con leucemia mieloide acuta la cui malattia risulta refrattaria o recidiva dopo la chemioterapia di induzione hanno una prognosi infausta se trattati con la chemioterapia standard di salvataggio.

In circa il 25-30% dei casi sono presenti mutazioni attivanti nel gene della tirosin-chinasi FLT3, che sono associate a una forma particolarmente aggressiva della malattia. In particolare, le duplicazioni tandem interne di FLT3 (le alterazioni più comuni assieme alle mutazioni puntiformi missenso del dominio tirosin-chinasico) sono associate a tassi elevati di ricaduta, remissioni di breve durata e scarsi risultati di sopravvivenza.

I pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3+ refrattaria o recidivata raramente rispondono alla chemioterapia di salvataggio, per cui rappresentano una popolazione per la quale vi era un forte bisogno clinico non soddisfatto.

Sviluppato da Astellas, gilteritinib è un inibitore orale di FLT3 di seconda generazione potente e selettivo, attivo sia nei confronti delle duplicazioni tandem interne sia delle mutazioni puntiformi. Sulla base dei risultati positivi degli studi di fase 1/2, gli autori ne hanno testato le potenzialità nello studio registrativo ADMIRAL, che ne ha permesso la registrazione, oltre che in Europa, anche negli Stati Uniti e in Giappone.

Lo studio ADMIRAL
ADMIRAL (NCT02421939) un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 371 pazienti adulti con leucemia mieloide acuta FLT3+ recidivata (il 60,4%) o refrattaria (il 39,4%), di cui 247 sono stati assegnati al trattamento con gilteritinib 120 mg/die e 124 alla chemioterapia di salvataggio.

I partecipanti sono stati stratificati in base alla risposta alla terapia precedente e alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore locale prima della randomizzazione fra quattro possibili opzioni: mitoxantrone, etoposide e citarabina (MEC); fludarabina, citarabina, fattore stimolante le colonie di granulociti e idarubicina (FLAG-IDA); citarabina a basso dosaggio; azacitidina. MEC e FLAG-IDA erano considerati come regimi ad alta intensità, mentre citarabina a basso dosaggio e azacitidina regimi a bassa intensità.

I due endpoint primari erano l’OS e il tasso di remissione completa con recupero ematologico totale o parziale, mentre gli endpoint secondari chiave erano la sopravvivenza libera da eventi (EFS) il tasso di remissione completa.

Sopravvivenza maggiore con gilteritinib, anche in molti sottogruppi
Con un follow-up mediano di 17,8 mesi, il trattamento con gilteritinib ha mostrato di prolungare in modo significativo l’OS mediana rispetto alla chemioterapia di salvataggio: 9,3 mesi contro 5,6 mesi (HR 0,64; IC al 95% 0,49-0,83; P < 0,001). Inoltre, con l’inibitore di FLT3 è più che raddoppiata la percentuale di pazienti ancora vivi a un anno dall’inizio del trattamento: 37,1% contro 16,7%.

Il miglioramento significativo dell'OS nel braccio assegnato a gilteritinib rispetto a quello sottoposto alla chemioterapia è stato osservato in quasi tutti i sottogruppi, tra cui quello trattato con la chemioterapia ad alta intensità, quello trattato con la chemioterapia a bassa e il sottogruppo con alto rapporto allelico delle mutazioni di FLT3 associate a duplicazione tandem interna (OS mediana 7,1 mesi contro 4,3 mesi; HR 0,49; IC al 95% 0,34-0,71).

Nel sottogruppo con leucemia mieloide acuta primariamente refrattaria, l'OS mediana è risultata di 10,4 mesi nel braccio assegnato a gilteritinib e 6,9 mesi in quello trattato con la chemioterapia (HR 0,99; IC al 95% 0,63-1,55).

Inoltre, nel gruppo trattato con l’inibitore di FLT3 una maggiore quota di pazienti ha potuto poi sottoporsi al trapianto rispetto al gruppo che ha fatto la chemio di salvataggio: 25,5% (63 pazienti su 247) contro 15,3% (19 su 124).

L’EFS mediana è risultata di 2,8 mesi con gilteritinib e 0,7 con la chemioterapia (HR 0,79; IC al 95% 0,58-1,09).

Tassi di remissione completa superiori con l’inibitore di FLT3
La percentuale di pazienti che ha ottenuto una remissione completa della malattia con recupero ematologico completo o parziale è risultata più che raddoppiata con gilteritinib rispetto alla chemioterapia di salvataggio: 34,0% contro 15,3% (IC al 95% 9,8-27,4); inoltre, il tasso di remissione completa è risultato rispettivamente del 21,1% e 10,5% (IC al 95% 2,8-18,4).

Nel sottogruppo con mutazioni di FLT3 consistenti in una duplicazione tandem interna, il tasso di remissione completa è risultato del 10,5% fra i pazienti trattati con l’inibitore di FLT3 e 9,7% in quelli trattati con la chemioterapia.

Variabile
Gilteritinib
(N = 247)
 
Chemioterapia di salvataggio
(N = 124)
Hazard Ratio (HR) o
differenza di rischio (IC al 95%)
OS mediana, mesi (IC al 95%)
9,3 (7,7-10,7)
5,6 (4,7-7,3)
0,64 (0,49-0,83)
EFS mediana, mesi (IC al 95%)
2,8 (1,4-3,7)
0,7 (0,2-NE)
0,79 (0,58-1,09)
Risposta, N(%)
-       Remissione completa
52 (21,1)
13 (10,5)
10,6 (2,8-18,4)
-       Remissione completa o remissione completa con recupero ematologico parziale
84 (34,0)
19 (15,3)
18,6 (9,8-27,4)
-       Remissione completa con recupero ematologico parziale
32 (13,0)
6 (4,8)
ND
-       Remissione completa con recupero ematologico incompleto
63 (25,5)
14 (11,3)
ND
-       Remissione completa con recupero piastrinico incompleto
19 (7,7)
0
ND
-       Remissione parziale
33 (13,4)
5 (4,0)
ND
-       Assenza di risposta
66 (26,7)
43 (34,7)
ND
-       Remissione completa composita
134 (54,3)
27 (21,8)
32,5 (22,3-42.6)
-       Risposta complessiva
167 (67,6)
32 (25,8)
 
Durata della remissione mediana, mesi (IC al 95%)
11,0 (4,6-NE)
NE (NE-NE)
NE
Tempo alla remissione completa composita, mesi
2,3±1,9
1,3±0,5
NA
Sopravvivenza libera da leucemia mediana, mesi (IC al 95%)
4,4 (3,6-5,2)
6,7 (2,1-8,5)
NE


Effetti collaterali più lievi rispetto alla chemioterapia tradizionale
Il farmaco sperimentale è risultato anche meglio tollerato rispetto alla chemio di salvataggio. «Anche se stiamo aspettando l'analisi finale di ADMIRAL, i dati disponibili su gilteritinib mostrano effetti collaterali meno frequenti e più lievi di quelli tipici della chemioterapia tradizionale» ha dichiarato il primo firmatario dello studio Alexander Perl, professore associato di Ematologia e Oncologia presso la Perelman La School of Medicine dell'Università della Pennsylvania e l'Abramson Cancer Center di Philadelphia.

Infatti, in un'analisi nel quale si è tenuto conto della durata della terapia, gli eventi avversi di grado 3 o superiore e gli eventi avversi gravi sono stati meno frequenti nel braccio trattato con gilteritinib rispetto braccio di confronto.

La principale tossicità del farmaco sperimentale è risultata la mielosoppressione. Infatti, gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore associati all’inibitore di FLT3 sono stati neutropenia febbrile (45,9%), anemia (40,7%) e trombocitopenia (22,8%). Tuttavia, osservano gli autori nella discussione, è emerso anche un lieve segnale di aumento dell’epatotossicità, che merita di essere tenuto d’occhio nei prossimi studi.

Al momento dell'analisi, 110 pazienti erano vivi e 38 stavano continuando la terapia con gilteritinib. Le interruzioni del trattamento nel braccio trattato con questo agente sono state determinate da recidiva, progressione o mancanza di efficacia (nel 50,2% dei casi), decesso (nel 14,6%) o eventi avversi (nel 11,3%).

Con gilteritinib più probabilità di poter fare il trapianto 
«Spesso, si utilizza una terapia di salvataggio per stabilizzare la leucemia aggressiva prima che un paziente venga sottoposto a un trapianto di midollo osseo che speriamo possa essere curativo. Avere un farmaco a bassa tossicità, ma altamente attivo, come gilteritinib significa che i pazienti recidivati o refrattari non solo hanno maggiori probabilità di poter fare il trapianto, ma sono anche più forti al momento del trapianto e maggiormente in grado di sopportare l'intervento chirurgico e il recupero» ha sottolineato Perl.

Un altro vantaggio di gilteritinib è insito nella possibilità di somministrazione in regime ambulatoriale, il che facilita l’assunzione del trattamento da parte dei pazienti.

A.E. Perl, G. Martinelli, J.E. Cortes, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. New Engl J Med. 2019; 381:1728-40; doi:10.1056/NEJMoa1902688
leggi