Leucemia mieloide acuta FLT3+ recidivata/refrattaria: gilteritinib aumenta la sopravvivenza globale

Il trattamento con gilteritinib, un inibitore di FLT3 (fms-like tyrosine kinase), migliora la sopravvivenza dei pazienti con leucemia mieloide acuta (Aml) recidivata o refrattaria con una mutazione di FLT3 rispetto alla chemioterapia standard, in base ai risultati dello studio ADMIRAL presentati al Congresso AACR Annual Meeting 2019.

Il trattamento con gilteritinib, un inibitore di FLT3 (fms-like tyrosine kinase), migliora la sopravvivenza dei pazienti con leucemia mieloide acuta (Aml) recidivata o refrattaria con una mutazione di FLT3 rispetto alla chemioterapia standard, in base ai risultati dello studio ADMIRAL presentati al Congresso AACR Annual Meeting 2019.

Lo scorso mese di novembre il farmaco ha ricevuto l'approvazione dell’Fda sulla base dei risultati precedenti dello stesso studio che aveva dimostrato che il farmaco ha prodotto una remissione completa con recupero ematologico completo o parziale - noto come il tasso di CR/CRh - nel 21% dei 138 pazienti.

Gli ultimi dati presentati ad Atlanta mostrano che tra i 371 pazienti randomizzati nello studio per ricevere il farmaco o la chemioterapia (lo standard di cura), la sopravvivenza globale mediana (OS) è stata di 9,3 mesi nel gruppo sperimentale e di 5,6 mesi nel gruppo di controllo.

Negli Stati Uniti, lo scorso anno, a 19.520 persone è stata diagnosticata la AML, e più della metà - circa 10.670 - è morta di questa malattia, secondo il National Cancer Institute. Le statistiche più recenti suggeriscono che solo il 27,4% dei pazienti sarà in vita cinque anni dopo la diagnosi.

Alexander E. Perl, della Divisione di Ematologia/Oncologia, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, e membro dell’Abramson Cancer Center, ha spiegato che il gene FLT3 è mutato in circa un terzo dei casi di AML diagnosticati negli Stati Uniti. I pazienti con AML recidivata o refrattaria FLT3-mutata hanno una prognosi molto sfavorevole con la chemioterapia standard in termini di minore della durata della remissione, di maggiore incidenza di recidive e minore sopravvivenza globale. Inoltre, il 40 - 70% dei pazienti con AML ha una recidiva dopo la remissione ottenuta con la chemioterapia di induzione, e fino al 40% dei pazienti sono refrattari alla terapia di induzione.

La sopravvivenza globale (OS) mediana nei pazienti trattati con questo farmaco era di 9,3 mesi rispetto ai 5,6 mesi di quelli trattati con la chemioterapia: questo significa una riduzione del 36% del rischio di morte (p = 0.007). La percentuale di remissione completa con recupero completo (CR) o parziale (CRh) della conta dei globuli bianchi (CRc) era del 34% con gilteritinib e del 15,3% con la chemioterapia. Inoltre, un numero maggiore di pazienti trattati con gilteritinib è stato sottoposto a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT): 26% versus 15%.

“Abbiamo dimostrato che un farmaco con una tossicità più o meno sovrapponibile a quella degli approcci terapeutici a bassa intensità, può superare le problematiche legate all’uso della chemioterapia citotossica standard, che richiede l’ospedalizzazione del paziente. Questi risultati possono modificare la pratica clinica e riteniamo possano definire il nuovo standard of care per questa popolazione di pazienti” ha dichiarato Perl.

Gilteritinib, un nuovo inibitore di FLT3
“Per molto tempo abbiamo sognato un inibitore di FLT3 multifunzione: inibizione potente del target, uso in monoterapia e attività nei confronti delle mutazioni FLT3-ITD e FLT3-TKD D835” ha affermato Perl.

Gilteritinib è un inibitore orale potente di FLT3 di tipo I, che ha come bersaglio le mutazioni FLT3-ITD e FLT3 del dominio tirosin kinasico D835, ed è stato approvato nel Novembre del 2018 dalla U.S. Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dei pazienti adulti con AML recidivata o refrattaria con mutazione di FLT3. Gilteritinib è il primo farmaco nella categoria degli inibitori di FLT3 a ricevere l’approvazione come agente singolo, in quanto midostaurina, come è noto, può essere impiegata solo in associazione a chemioterapia basata su daunorubicina e Ara-C.

"L’Fda ha approvato gilteritinib sulla base dei dati di tollerabilità e dei risultati ad interim della risposta dello studio ADMIRAL" ha detto Perl. "Oggi presentiamo l’analisi finale dello studio ADMIRAL, che dimostra che gilteritinib è superiore alla chemioterapia standard anche in termini di sopravvivenza.”

Lo studio ADMIRAL
ADMIRAL era uno studio randomizzato di fase 3 che ha valutato se gilteritinib fosse in grado di aumentare la sopravvivenza di pazienti con AML recidivata o refrattaria FLT3-mutata (mutazioni FLT3-ITD o FLT3-TKD) rispetto alla chemioterapia standard scelta dallo sperimentatore (citarabina a bassa dose; azacitidina; mitoxantrone, etoposide e citarabina; fludarabina, citarabina, granulocyte colony-stimulating factor e idarubicina). 371 pazienti adulti con AML recidivata o refrattaria FLT3-mutata sono stati randomizzati a gilteritinib 120 mg/die (n = 247) o a chemioterapia (n = 124); il crossover non era permesso. Gli endpoint primari erano la OS e la percentuale di CR/CRh; endpoint secondati erano la sopravvivenza libera da eventi, la percentuale di CR, di CRh e di CRc, la sopravvivenza libera da leucemia, la durata della remissione, la percentuale di trapianto e il brief fatigue inventory scale.

Le caratteristiche basali erano sovrapponibili nei due gruppi. L’età mediana era 62 anni (range 19-85) e il 54% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti aveva un rischio citogenetico intermedio (73%) e l’88% mutazioni FLT3-ITD. Inoltre, il 20% dei casi era già stato sottoposto a HSCT, l’82% aveva già ricevuto una chemioterapia intensiva, il 39% aveva una AML primaria refrattaria senza HSCT e il 27% una recidiva ≤ 6 mesi dalla remissione completa composita (CRc).

Al momento dell’analisi finale, il rischio di morte era ridotto del 36% nei pazienti trattati con gilteritinib rispetto a quelli trattati con la chemioterapia, perchè la OS mediana era rispettivamente 9,3 mesi e 5,6 mesi. A 12 mesi, il 37,1% dei pazienti trattati con gilteritinib era ancora vivo rispetto al 16,7% dei quelli trattati con la chemioterapia standard.

"La sopravvivenza più lunga nei braccio gilteritinib è stata osservata nei casi che sono stati sottoposti a trapianto e hanno quindi ripreso il trattamento con gilteritinib per prevenire la recidiva, ma sfortunatamente la sopravvivenza a lungo termine era rara per entrambi i bracci di trattamento," ha aggiunto Perl. "Nello sforzo di migliorare ulteriormente l’outcome a lungo termine, sono già in corso studi clinici che valutano gilteritinib in associazione ad altri farmaci nella AML recidivata o refrattaria FLT3-mutata o gilteritinib in prima linea per i casi di nuova diagnosi."

I risultati hanno anche mostrato che tutti i tipi di risposta clinica (CR, CRh, CR con recupero ematologico incompleto e CR con recupero incompleto delle piastrine) erano superiori con gilteritinib rispetto alla chemioterapia; inoltre, l’endpoint composito della CR (CR con recupero completo o parziale della conta dei globuli bianchi) era rispettivamente 54% e 22%; infine, la percentuale di risposta globale era 26% con la chemioterapia e 68% con gilteritinib.

La durata mediana dell’esposizione a gilteritinib era significativamente inferiore a quella della chemioterapia. Il tempo mediano per raggiungere una CRc era di 1,8 mesi con gilteritinib e di 1,1 mesi con la chemioterapia; anche la DOR mediana era significativamente più lunga con gilteritinib (11 mesi versus 1,8 mesi).

Per quanto riguarda la tollerabilità, gli eventi avversi di tutti i gradi erano simili nei due gruppi durante i primi 30 giorni di trattamento; comunque, le percentuali di pazienti con livelli aumentati di alanino aminotransferasi (24% vs 7%) e di aspartato aminotransferasi (24% vs 10%) erano superiori con gilteritinib, ma gli eventi erano in genere di grado 1/2, ha spiegato Perl. L’anemia era simile nei due gruppi (33%), mentre con la chemioterapia sono stati osservati più episodi di neutropenia febbrile (32% vs 21%), di febbre (26% vs 15%), di nausea (30% vs 13%), di ipocaliemia (27% vs 11%) e di diarrea (28% vs 10%) rispetto a gilteritinib.

Il commento degli esperti sui risultati
“Questo è un farmaco che cambia la pratica clinica: è qualcosa che non avevamo per la AML e che ho atteso per tutta la mia carriera di oncologo” ha detto Louis M. Weiner, del Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center. “Finalmente c’è qualcosa di veramente speciale e importante.”

“L’associazione di gilteritinib con la terapia di prima linea potrà ulteriormente migliorare la sopravvivenza dei pazienti con AML recidivata o refrattaria FLT3-mutata. Comunque, questi risultati di sopravvivenza e la tossicità relativamente bassa mostrano che la monoterapia con gilteritinib è il nuovo standard of care per i pazienti con AML recidivata o refrattaria FLT3-mutata," ha concluso Perl. "Inoltre, la tossicità favorevole di gilteritinib e il fatto che è un farmaco somministrabile per via orale ha un importante risvolto pratico: il medico può gestire il paziente a livello ambulatoriale e domiciliare, e questo rappresenta un grande cambiamento nel trattamento di questa malattia."

Bibliografia
•    Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib significantly prolongs overall survival in patients with FLT3-mutated (FLT3mut+) relapsed/refractory (R/R) acute myeloid leukemia (AML): Results from the Phase III ADMIRAL trial. Presented at: 2019 AACR Annual Meeting; March 29 to April 3, 2019; Atlanta, GA. Abstract CTPL04.
•    FDA Prescribing Information: XOSPATA® (gilteritinib) tablets, for oral use. Published November 28, 2018. https://bit.ly/2SjB8CL. Accessed April 1, 2018.