L’aggiunta di gemtuzumab ozogamicina alla chemioterapia standard permette di migliorare la sopravvivenza libera da eventi nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti colpiti leucemia mieloide acuta (LMA), riducendo il rischio di recidiva tra coloro che hanno raggiunto la remissione. È questa la conclusione dello studio AAML0531, un trial randomizzato di fase III condotto dal Children’s Oncology Group (COG) e presentato al congresso dell'American Society of Hematology (ASH), a New Orleans.

Gemtuzumab ozogamicina al momento non è disponibile, perché, dope essere stato approvato e commercializzato negli Usa per 10 anni con il marchio Mylotarg (in Europa invece non è mai stato approvato), è stato ritirato volontariamente dal mercato dal produttore (Pfizer) nel 2010.

L'azienda aveva preso questa decisione dopo che uno studio di follow-up aveva destato preoccupazioni sulla sicurezza del farmaco, senza dimostrare benefici clinici rilevanti. Tuttavia, due trial usciti nel 2012 (uno, AML16, pubblicato sul Journal of Clinical Oncology e l’altro, ALFA 0701, su The Lancet) hanno contribuito a ‘riportare in auge’ l’antileucemico, utilizzato a un dosaggio inferiore rispetto a quello approvato in origine (9 mg/m2 al giorno).

I dati dei due trial hanno fatto molto discutere e hanno spinto molti ematologi a chiedere di riportare il farmaco sul mercato. Nel marzo scorso, tuttavia, l’Fda, con una lettera pubblicata sul Journal of Clinical Oncology in risposta alla pubblicazione dei due studi, ha affermato che per la piena riabilitazione di gemtuzumab ozogamicina come trattamento per la leucemia mieloide acuta (LMA) sono necessarie nuove analisi dei dati disponibili sul farmaco.

Attualmente, per quel che se ne sa, l’agenzia sta ancora valutando questi dati e il nuovo studio presentato al congresso degli ematologi americani potrebbe contribuire a farle cambiare idea, anche se l’esito del trial è positivo, ma non su tutta la linea.

Nella LMA, la percentuale di ricaduta post-trattamento è uno dei principali indicatori delle possibilità di sopravvivenza a lungo termine. Nello studio AAML0531, i ricercatori del COG hanno provato a valutare se l'aggiunta di gemtuzumab alla chemioterapia standard potesse migliorare la sopravvivenza libera da eventi nei pazienti pediatrici colpiti da LMA, senza però causare una tossicità eccessiva e un aumento della mortalità.

Per verificarlo, hanno arruolato 1070 bambini con un'età mediana di 9,5-9,9 anni, di cui 1022 sono risultati idonei ad essere analizzati. Il follow-up mediano per i sopravvissuti è stato di 3,6 anni.

I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con la chemioterapia standard da sola o con l’aggiunta di due somministrazioni di gemtuzumab alla dose di 3 mg/m2 il giorno 6 del ciclo I di induzione  e il giorno 7 del ciclo II d’intensificazione, nell’ambito di un regime chemioterapico a 5 cicli. Il ricorso al trapianto di cellule staminali è stato stratificato in funzione del gruppo di rischio complessivo assegnato al paziente e i soggetti ad alto rischio sono stati assegnati al trapianto allogenico di staminali dal migliore donatore disponibile dopo l’induzione, mentre quelli a basso rischio hanno fatto solo la chemioterapia e quelli a rischio intermedio sono stati assegnati al trapianto di cellule staminali solo in presenza di un donatore familiare compatibile.

Dal momento dell’arruolamento, il trattamento con gemtuzumab ozogamicina in aggiunta alla chemio è risultato associato a una sopravvivenza complessiva libera da eventi significativamente maggiore (hazard ratio, HR, 0,83; P = 0,04) e a una migliore sopravvivenza libera da recidiva (HR 0,74; IC al 95% 0,6-0,93; P = 0,01), mentre non ha portato a un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (HR,0,91; IC al 95% 0,74-1,13).

La sopravvivenza libera da eventi a 3 anni è stata del 53% nei pazienti trattati con gemtuzumab in aggiunta alla chemioterapia contro 47% in quelli trattati con la sola chemioterapia standard (P = 0,05 ), mentre la sopravvivenza globale a 3 anni è risultata simile nei due gruppi e pari rispettivamente al 69% contro 65% (P = 0,18 ).

Il protocollo è stato ben tollerato, con un tasso di mortalità dovuta alla tossicità del 2% durante l'a fase di induzione e del 5% in generale, senza differenze significative tra i due bracci di trattamento.

“La sopravvivenza libera da eventi è migliorata significativamente aggiungendo gemtuzumab, ma non si è avuto alcun miglioramento dell’induzione della risposta completa” ha commentato il primo firmatario del lavoro Alan S. Gamis, del Children's Mercy Hospital and Clinics di Kansas City.

Anche se le percentuali di recidiva sono risultate ridotte in tutti i gruppi a rischio, ha spiegato l’autore durante una conferenza stampa, nei pazienti a rischio intermedio e in quelli ad alto rischio il vantaggio è stato limitato solo a coloro che erano stati sottoposti al trapianto di cellule staminali.

Inoltre, ha detto Gamis, nei pazienti a basso rischio la percentuale inferiore recidiva è stata compensata dalla mortalità correlata alla tossicità del trattamento e la sopravvivenza globale è migliorata, ma non in modo significativo.

Ciononostante, ha concluso l’ematologo, lo studio dimostra che colpire l’antigene CD33 con gemtuzumab riduce il rischio di recidiva e questo dato merita di essere indagato ulteriormente e in modo più approfondito.

Durante l’incontro coi media, Gamis ha spiegato che la sopravvivenza dei malati di LMA sta gradualmente migliorando, grazie all’ intensificazione della chemioterapia e al  trapianto di cellule staminali, così come sta migliorando la terapia di supporto.

Tuttavia, ha osservato l’ematologo, ci sono dei limiti all’intensificazione della terapia, tanto più nei pazienti pediatrici, a causa di un aumento delle tossicità e della mortalità ed esse correlata. In più, ci sono limiti anche al successo del trattamento, ragion per cui, ha sottolineato, c’è urgente necessità di trovare  trattamenti più efficaci e meno tossici.

Gemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante diretto contro l'antigene CD33, espresso nell'80-90% dei casi di LMA. Tale antigene è presente anche sulle cellule normali che formano gli elementi del sangue, ma assente sulla superficie delle cellule madri presenti nel midollo osseo che sono in grado di produrre tutte le cellule mature circolanti del sangue periferico. L’anticorpo è legato all’antibiotico citotossico calicheamicina, un potente chemioterapico simile a un'antraciclina, che viene internalizzato dalle cellule tumorali CD33-positive, uccidendole.

Il farmaco, ha ricordato Gamis, era stato approvato dall’Fda nel 2000 con procedura accelerata, ma a patto di fare ulteriori studi a conferma dell'efficacia e della safety. Tra questi, nel 2004 è partito lo studio di follow-up SWOG S0106, un trial su 627 pazienti che è stato poi interrotto in anticipo quando un'analisi ad interim ha evidenziato un assenza di benefici clinici rilevanti e un tasso di mortalità superiore nel gruppo trattato con gemtuzumab ozogamicina. Da qui la decisione di Pfizer di ritirare il prodotto dal mercato.

“Lo studio AAML0531 rappresenta un grande impegno del Children's Oncology Group e i risultati mostrano che alcuni pazienti beneficiano dell’aggiunta di gemtuzumab” ha commentato Jeffrey E. Rubnitz, del St. Jude Children's Research Hospital di Memphis, non coinvolto nello studio.

"I pazienti nel loro insieme hanno avuto outcome migliori, anche se in realtà la sopravvivenza globale non è aumentata" ha aggiunto lo specialista, sottolineando che il farmaco si è dimostrato attivo anche in altre popolazioni di pazienti.

Inoltre, Rubnitz ha sottolineato che, sebbene gemtuzumab non sia attualmente disponibile in commercio, i risultati dello studio dimostrano come l’antigene CD33 sia un obiettivo terapeutico valido, sul quale c’è al momento grande interesse dei ricercatori.

A.S. Gamis, et al. Gemtuzumab Ozogamicin (GO) In Children With De Novo Acute Myeloid Leukemia (AML) Improves Event-Free Survival (EFS) By Reducing Relapse Risk – Results From The Randomized Phase III Children’s Oncology Group (COG) Trial, AAML0531. ASH 2013; Abstract 355.
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Alessandra Terzaghi