Leucemia mieloide acuta, importanza dell'inibizione di FLT3. Ruolo di quizartinib

La leucemia mieloide acuta (LAM) rappresenta il 30 per cento di tutte le leucemie dell'adulto, con un'incidenza annuale in Europa pari a 2-4 casi su 100mila abitanti. Ogni anno si stima che vengano diagnosticati in Italia circa 3mila nuovi casi di LAM. Questa leucemia pu˛ insorgere in ogni etÓ della vita, ma la frequenza aumenta considerevolmente con il passare degli anni, essendo l'etÓ mediana dei pazienti con nuova diagnosi intorno ai 65-70 anni.

La leucemia mieloide acuta (LAM) rappresenta il 30 per cento di tutte le leucemie dell'adulto, con un'incidenza annuale in Europa pari a 2-4 casi su 100mila abitanti. Ogni anno si stima che vengano diagnosticati in Italia circa 3mila nuovi casi di LAM. Questa leucemia può insorgere in ogni età della vita, ma la frequenza aumenta considerevolmente con il passare degli anni, essendo l’età mediana dei pazienti con nuova diagnosi intorno ai 65-70 anni.

Un terzo dei pazienti è portatore di una mutazione del gene FLT37 associata a esiti peggiori e a un minore tasso di sopravvivenza rispetto ai soggetti senza la mutazione.

Lo screening mutazionale di FLT3 è raccomandato per la somministrazione dei nuovi farmaci inibitori selettivi per FLT3 che hanno dimostrato di migliorare significativamente la sopravvivenza nei pazienti più giovani con LMA FLT3-mutata quando somministrati in associazione a chemioterapia citotossica standard.

Tra i farmaci con questo meccanismo di azione, spicca quizartinib alla luce dei risultati interessanti dello studio di fase III QuANTUM-R.

FLT3 come target terapeutico
FLT3 è espresso in circa il 30% dei pazienti con AML; le mutazioni di FLT3 possono essere di due tipi: internal tandem duplications (FLT3-ITD) del dominio juxtamembrana del recettore, o mutazioni puntiformi con sostituzione di un unico aminoacido che si verificano nel loop di attivazione del dominio della tirosin kinasi (FLT3-TKD).

Il primo inibitore del FLT3 approvato dall’Fda è stato la midostaurina, indicata nel trattamento di pazienti adulti con AML FLT3-positiva di nuova diagnosi in associazione a terapia standard di induzione con citarabina e daunorubicina e a terapia di consolidamento con citarabina. Con la midostaurina è stato approvato anche un test diagnostico (LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay) per valutare le mutazioni di FLT3 nei pazienti con AML.

Altri inibitori di tipo I valutati in questo setting sono lestaurtinib, sunitinib, crenolanib e gilteritinib, approvato dall’Fda nel novembre del 2018 per le forme recidivate/refrattarie sulla base dei risultati dello studio ADMIRAL (138 pazienti trattati con 120 mg/die per via orale; percentuale di remissione completa (CR) o CR con parziale recupero ematologico 21%).

Gli inibitori di tipo II valutati sono sorafenib, ponatinib e quizartinib; anche quest’ultimo ha ottenuto dall’Fda la designazione di new drug application (Nda) nel Novembre del 2018 per le forme di AML recidivate/refrattarie, sulle base dello studio registrativo di fase III QuANTUM-R, che ha mostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza globale in tutti i sottogruppi di pazienti.

Lo studio QuANTUM-R
Nello studio in aperto di fase III QuANTUM-R ha valutato quizartinib 60 mg/die (n = 245) versus chemioterapia di salvataggio scelta dallo sperimentatore (citarabina a bassa dose, n = 29; mitoxantrone, etoposide e citarabina, n = 40; fludarabina, citarabina, fattore di crescita dei granulociti e idarubicina, n = 53) in pazienti con AML FLT3-ITD–positiva recidivata/refrattaria dopo terapia di prima linea con o senza trapianto di cellule staminali (HSCT).

Le caratteristiche basali dei pazienti erano ben bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana nel gruppo quizartinib era 55 anni (range, 19-81), l’89% dei pazienti aveva un ECOG performance status 0 – 1, il 33% era refrattario alla terapia precedente, il 23% aveva una recidiva dopo remissione con HSCT e 45% senza HSCT. Il rischio citogenetico era favorevole (5%), intermedio (78%), sfavorevole (9%) e sconosciuto (8%).

Dopo un follow-up mediano di 23,5 mesi, la OS mediana era 6,2 mesi con quizartinib versus 4,7 mesi con la chemioterapia di salvataggio (HR 0,76; p = 0.0177), che equivale a una riduzione del 24% del rischio di morte. Il vantaggio in termini di OS è stato osservato nei diversi sottogruppi considerati; in particolare:
•    pazienti con HSCT allogenico: 5,3 mesi con quizartinib e 4,0 mesi con la chemioterapia di salvataggio
•    pazienti senza HSCT allogenico: 6,9 versus 5,2 mesi
•    gruppo con rischio citogenetico intermedio: 6,2 vs 4,6 mesi
•    gruppo con rischio citogenetico sfavorevole: 9,4 vs 5,8 mesi
•    pazienti con recidiva senza HSCT: 6,5 vs 4,7 mesi
•    pazienti refrattari: 7,9 vs 5,4 mesi
•    pazienti con recidiva post-HSCT: 5,1 vs 4,0 mesi.

La sopravvivenza mediana libera da eventi era di 1,4 mesi con quizartinib e di 0,9 mesi con la chemioterapia di salvataggio (HR 0,90; p = 0.1071). La ORR era 69% con quizartinib versus 30% con la chemioterapia di salvataggio; in particolare, la percentuale di remissione completa composita (CRc) era rispettivamente 48% versus 27% e di response parziale (PR) 21% versus 3%. La durata mediana della CR era 12,1 settimane versus 5,0 settimane.

Gli eventi avversi ematologici più comuni di grado ≥ 3 osservati con quizartinib erano trombocitopenia (35% vs 34% con la chemioterapia di salvataggio), anemia (30% vs 29%), neutropenia (32% vs 25%), neutropenia febbrile (31% vs 21%) e leucopenia (17% vs 16%). Gli eventi avversi non ematologici più comuni di grado ≥ 3 erano nausea (rispettivamente 3% vs 1%), fatigue (8% vs 1%), febbre (3% vs 4%), dolore muscoloscheletrico (4% vs 4%), vomito (3% vs 1%), ipokaliemia (12% vs 9%) e diarrea (2% vs 3%). Comunque, questi eventi potevano essere gestiti in maniera adeguata con l’aggiustamento della dose, ha affermato Alexander E. Perl, dell’University of Pennsylvania.

Il commento degli esperti
“Lo studio ha soddisfatto l’endpoint primario” ha detto Mark J. Levis, dell’Hematologic Malignancies and Bone Marrow Transplant Program at Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center. “ma se osserviamo le curve, la situazione è drammatica. Cura tutti i pazienti? Assolutamente no. Bisogna per ammettere che la popolazione è terribile: pazienti con una nuova recidiva, con una durata della remissione di 6 mesi, o pazienti primary refractory.”



Il 23% delle pazienti randomizzate nel braccio della chemioterapia hanno ritirato il consenso allo studio e questo potrebbe aver inficiato la differenza in termini di sopravvivenza, ha ipotizzato Harry Erba, della Division of Hematologic Malignancies and Cellular Therapy in the Department of Medicine.

Levis ha aggiunto che la dose di 60 mg di quizartinib in monoterapia è appropriata. “Se utilizziamo la dose di 200 mg di quizartinib, che era la massima dose tollerata, possiamo osservare un aumento dei casi di allungamento del QT, qualcuno probabilmente anche clinicamente significativo” ha commentato Perl. Comunque, occorrono ulteriori studi per identificare il dosaggio corretto per colpire i target molecolari e ottenere la risposta tumorale, evitando nel contempo gravi tossicità.

“Occorre prestare attenzione con gli inibitori di FLT3. Levis ha ripetuto spesso, ‘Qual è il dosaggio corretto di questo farmaco? Stiamo colpendo veramente il target? Lo stiamo colpendo in maniera potente e continuativa?’ Abbiamo bisogno di questo per ottenere una risposta antileucemica: se sbagliamo l’obiettivo per qualsiasi motivo, potremmo non osservare i reali vantaggi del farmaco.”

I risultati dello studio QuANTUM-R hanno anche un impatto clinicamente significativo sulla possibilità di sottoporre i pazienti a HSCT, che è un’ottima opzione terapeutica per i pazienti con AML recidivata, ha aggiunto Perl. I pazienti trattati con quizartinib avevano una probabilità maggiore di essere trapiantati rispetto a quelli trattati con la chemioterapia, ha spiegato. “Se un paziente ha la necessità di sottoporsi a un trapianto, che riteniamo essere la scelta migliore per la recidiva di AML, lo può fare più facilmente,” ha detto Perl. “Sono presenti più pazienti trapiantati nel braccio trattato con quizartinib.”

Gilteritinib non è potente come quizartinib; comunque, è attivo nei confronti delle mutazioni FLT3-TKD. “Guardando al futuro, ritengo che dovremo imparare a come usare questi farmaci in situazioni cliniche differenti” ha detto Levis.

Globalmente, le percentuali di risposta nel setting recidivante/refrattario suggeriscono che quizartinib potrebbe essere più adatto per la terapia di prima linea, ha aggiunto Levis. Pertanto, è attualmente in corso lo studio QuANTUM-First, che sta valutando pazienti con AML FLT3-mutati trattati in prima linea con quizartinib o con placebo (un approccio simile a quello dello studio RATIFY con midostaurina, alla base dell’approvazione FDA del 2017).

In futuro, è probabile che verranno valutati anche regimi di combinazione che, ha concluso Erba, che comunque saranno gravati da tossicità come le citopenie. La sfida, ha aggiunto, sarà quella di gestire questi eventi avversi.

Bibliografia
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•    Levis MJ, Cortes JE, Gammon GM, Trone D, Kang D, Li J. Laboratory and clinical investigations to identify the optimal dosing strategy for quizartinib (AC220) monotherapy in FLT3-Itd-Positive (+) relapsed/refractory (R/R) acute myeloid leukemia (AML). Blood. 2016;128:4042. bloodjournal.org/content/128/22/4042?sso-checked=true.