Leucemia mieloide acuta, in alcuni pazienti CPX-351 migliora la sopravvivenza rispetto allo standard

Il trattamento con CPX-351, una combinazione in dose fissa di daunorubicina e citarabina in formulazione liposomiale, si Ŕ associato a un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto al trattamento standard con daunorubicina e citarabina (il cosiddetto regime 7 + 3) in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta secondaria di nuova diagnosi. ╚ questo il risultato di uno studio registrativo di fase III, pubblicato da poco sul Journal of Clinical Oncology.

Il trattamento con CPX-351, una combinazione in dose fissa di daunorubicina e citarabina in formulazione liposomiale, si è associato a un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto al trattamento standard con daunorubicina e citarabina (il cosiddetto regime 7 + 3) in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta secondaria di nuova diagnosi. È questo il risultato di uno studio registrativo di fase III, pubblicato da poco sul Journal of Clinical Oncology.

Proprio sulla base di questo e altri quattro studi, il farmaco, sviluppato dell’irlandese Jazz Pharmaceutical, ha da poco ricevuto il via libera del Chmp dell’Ema per quest’indicazione.

CPX-351 è formulazione liposomiale di citarabina e daunorubicina incapsulate con un rapporto molare 5:1 tra i due farmaci, che ha dimostrato di avere effetti sinergici nell'uccidere le cellule leucemiche in vitro e in modelli animali.

Lo studio appena uscito sul Jco ha valutato l'efficacia e la sicurezza di CPX-351 rispetto al regime 7 + 3 su 309 pazienti di età compresa fra i 60 e i 75 anni con leucemia mieloide acuta secondaria alla chemio o radioterapia (t-AML) o leucemia mieloide acuta con cambiamenti legati alla mielodisplasia (AML- MRC), di nuova diagnosi.

I pazienti del braccio CPX-351 sono stati trattati con daunorubicina e citarabina 44 mg/100 mg per m2 tramite un’infusione di 90 minuti nei giorni 1, 3 e 5 per l'induzione (giorni 1 e 3 se era necessaria una seconda induzione) e daunorubicina e citarabina 29 mg/65 mg per m2 nei giorni 1 e 3 per il consolidamento.

I pazienti nel braccio 7 + 3 sono stati sottoposti a un’induzione con citarabina 100 mg/m2/giorno nei giorni da 1 a 7 mediante infusione continua e daunorubicina 60 mg/m2/giorno nei giorni da 1 a 3. Per il consolidamento, citarabina è stata somministrata nei giorni da 1 a 5 e daunorubicina nei giorni 1 e 2.

I pazienti potevano fare fino a due cicli di induzione e due cicli di consolidamento in ciascun braccio. La seconda induzione era raccomandata per i pazienti che non ottenevano una risposta e obbligatoria per quelli che non ottenevano una riduzione superiore al 50% della percentuale dei blasti.

Lo studio ha centrato l’endpoint primario, in quanto il gruppo trattato con CPX-351 ha mostrato un miglioramento dell’OS rispetto al quello trattato con il regime 7 + 3. Infatti, l’OS mediana è risultata di 9,6 mesi con CPX-351 contro 5,9 mesi con il regime 7 + 3 (P = 0,005; HR 0,69; IC al 95% 0,52-0,90).

CPX-351 è risultato associato anche a un tasso di remissione significativamente più alto rispetto a 7 + 3, con un tasso di risposta completa rispettivamente del 38% contro 26%; (P = 0,036). Inoltre, i pazienti che hanno potuto fare il trapianto di cellule staminali ematopoietiche sono stati rispettivamente il 34% contro 25%.

La mortalità complessiva a 30 giorni per qualsiasi causa è risultata del 6% nel braccio trattato con CPX-351 e 11% nel braccio trattato con il regime 7 + 3. Durante i primi 60 giorni dello studio, i pazienti deceduti sono risultati il 14% (21 su 153) nel braccio trattato con CPX-351 contro 21% (32 su 151) nel braccio assegnato al regime 7 + 3.

Le reazioni avverse riportate con CPX-351 sono risultate generalmente coerenti con il profilo di sicurezza già noto del trattamento con citarabina e daunorubicina.
L'incidenza degli eventi avversi non ematologici è risultata comparabile nei due bracci, nonostante una fase di trattamento più lunga e un tempo maggiore di recupero delle conte dei neutrofili e delle piastrine nel braccio trattato con CPX-351.

Il 2% dei pazienti del braccio CPX-351 e lo 0,7% di quelli del braccio di controllo hanno avuto un’emorragia cerebrale fatale, ma non correlata al trattamento. Inoltre, il 6% dei pazienti in entrambi i bracci ha avuto una reazione avversa fatale durante il trattamento o entro 30 giorni dalla terapia non nel setting di una malattia progressiva.

Le reazioni avverse più comuni (con un’incidenza ≥ 25%) sono state eventi emorragici, febbre, eruzioni cutanee, gonfiore, nausea, piaghe in bocca o in gola, diarrea, stitichezza, dolori muscolari, stanchezza, dolori allo stomaco, difficoltà respiratorie, mal di testa, tosse, diminuzione dell’appetito, battito cardiaco irregolare, polmonite, infezioni ematoche, brividi, disturbi del sonno e vomito.

CPX-351 è stato approvato negli Stati Uniti nell’agosto 2017 per la stessa indicazione raccomandata ora dal Chmp, ma con un’avvertenza speciale, secondo la quale si sconsiglia di scambiare il farmaco con altri prodotti contenenti daunorubicina e/o citarabina. La Food and Drug Administration, inoltre, sconsiglia l'uso di CPX-351 in pazienti con una storia di grave ipersensibilità alla daunorubicina, alla citarabina o a qualsiasi componente della formulazione.

J.E. Lancet, et al. CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) Liposome for Injection Versus Conventional Cytarabine Plus Daunorubicin in Older Patients With Newly Diagnosed Secondary Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2018; doi: 10.1200/JCO.2017.77.6112
leggi