Uno studio in vitro pubblicato di recente sulla rivista Leukemia Research evidenzia che alcuni antiretrovirali appartenenti alla classe degli inibitori della proteasi, nello specifico ritonavir, nelfinavir, saquinavir e lopinavir, sono in grado di indurre uno stress proteotossico in linee cellulari di leucemia mieloide acuta (LMA), rendendole potenzialmente più vulnerabili al trattatamento con inibitori del proteasoma.

In general , gli approcci chemioterapici che inducono uno stress genotossico puntando a colpire il ciclo cellulare e la replicazione del DNA sono spesso inefficaci nei pazienti con LMA, in particolare gli anziani, spiegano gli autori nell’introduzione.

Christoph Driessen dell'Ospedale cantonale di San Gallen, in Svizzera, ha dichiarato in un’intervista a  Reuters che la chemioterapia tradizionale volta a colpire il processo di divisione cellulare ha in gran parte fallito nella LMA dell’anziano, la più importante leucemia acuta. Circa dieci anni fa, tuttavia, è stato introdotto un altro approccio, l’inibizione del proteasome mirata a colpire la biosintesi delle proteine, che ha rivoluzionato il trattamento del mieloma, mentre si è dimostrata inattiva nella leucemia mieloide acuta”.

In particolare, sebbene l'inibizione del proteasoma elimini selettivamente le cellule staminali leucemiche nei modelli preclinici in vivo, l' inibitore del proteasoma bortezomib finora non ha mostrato alcuna attività clinica contro la LMA.

Ritonavir e nelfinavir hanno mostrato di essere in grado di sensibilizzare vari altri tipi di tumore nei confronti del trattamento con un inibitore del proteasoma in vitro e in vivo, ragion per cui gli autori dello studio hanno provato a valutare l'effetto di questi e di altri due inibitori approvati della proteasi dell'HIV (PI), lopinavir e saquinavir  nell’indurre la sensibilità delle cellule di LMA all’inibitore del proteasoma .

“Il lavoro mostra che la resistenza delle cellule della LMA all'inibizione può essere superata combinando farmaci inibitori del proteasoma con inibitori della proteasi dell'HIV, un'altra classe di farmaci approvati che attualmente si utilizza per la terapia dell'HIV, ma non per quella antitumorale. Quest’approccio fornisce una nuova opzione farmacologica che si può sfruttare per migliorare l'attività antileucemica degli inibitori del proteasoma negli studi clinici” ha detto Driessen.

Ritonavir ha mostrato di indurre una citotossicità e uno stress proteotossico a concentrazioni clinicamente raggiungibili e in combinazione con bortezomib ha indotto apoptosi innescata dallo stress proteotossico. Saquinavir, nelfinavir e lopinavir hanno avuto effetti simili con bortezomib e carfilzomib a basse concentrazioni micromolari.

Inoltre, nelfinavir ha inibito l'attività del proteasoma intracellulare, compresa l'attività del proteasoma beta2 che non viene preso di mira da bortezomib/carfilzomib . Questo farmaco è stato l'unico degli IP ad aver dimostrato un attività inibitoria del proteasoma intrinseca.

M. Kraus, et al. Ritonavir, nelfinavir, saquinavir and lopinavir induce proteotoxic stress in acute myeloid leukemia cells and sensitize them for proteasome inhibitor treatment at low micromolar drug concentrations. Leukemia Res 2014. Doi:10.1016/j.leukres.2013.12.017
leggi